Thèse un Jumeau Numérique de la Niche Médullaire Inflammatoire Modélisation Multi-Échelle et Intelligence Artificielle Hybride pour Comprendre la Persistance aux Traitements dans la Leucémie Aiguë H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Fabienne BRENET ORCID 0000000340981096 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-15T23:59:59 Ce projet doctoral vise à concevoir une réplique in silico de la moelle osseuse leucémique, capable de simuler comment les cellules cancéreuses survivent à la chimiothérapie et provoquent une rechute dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA). L'objectif est de comprendre comment l'organisation spatiale et fonctionnelle de la niche médullaire inflammatoire favorise l'émergence des cellules tolérantes aux médicaments (DTP). Sous pression thérapeutique, ces cellules constituent le réservoir principal de la maladie résiduelle et des rechutes.
L'hypothèse centrale postule que la résistance thérapeutique dans la LMA n'est pas une simple propriété cellulaire intrinsèque, mais un état émergent complexe issu de l'interaction entre l'identité cellulaire, la structure spatiale et les dynamiques du microenvironnement. La résistance n'est donc pas modélisée comme un interrupteur binaire, mais comme un spectre adaptatif continu dicté par la niche environnementale. Dans ce cadre, les cellules DTP représentent l'apogée de cette capacité d'adaptation biologique, plutôt qu'une population cellulaire strictement isolée.
Pour y parvenir, ce projet intègre les approches multi-omique, de la modélisation multi-agents, des réaction-diffusion et de l'apprentissage automatique dans un cadre modulaire multi-échelles. Il combine la construction d'un atlas cellulaire spatialisé, le développement d'un modèle in silico de la niche inflammatoire, et la modélisation prédictive des transitions d'états pour optimiser les stratégies thérapeutiques. Il s'articule autour de trois axes interdépendants ajoutant chacun un nouveau degré de réalisme au modèle.
Axe 1 : Identité DTP et Cartographie Spatiale
L'objectif est de construire un atlas transcriptomique (scRNAseq) à partir de modèles murins couvrant le diagnostic, la maladie résiduelle et la rechute, puis de l'intégrer sur des données de transcriptomique spatiale à haute résolution. Chaque cellule est ainsi finement caractérisée selon son identité, son état adaptatif et divers biomarqueurs, incluant notamment des métriques liées au niveau d'inflammation cellulaire. Un score de voisinage spatial est également modélisé afin de quantifier l'impact du microenvironnement local sur la trajectoire et l'adaptation de la cellule, établissant de cette façon une base biologique et contextuelle particulièrement robuste pour la suite des travaux.
Axe 2 : Simulation de la Niche Inflammatoire
Ce deuxième axe adapte un modèle multi-agents à la biologie de la LMA en intégrant des règles fondamentales (compétition spatiale, mort induite par les traitements, mouvement). Il intègre également des modélisations de gradients physico-chimiques (oxygène, exposition aux médicaments) calculées par des équations de réaction-diffusion basées sur des données d'imagerie. Une fois calibré pour reproduire la biologie de la moelle leucémique, ce simulateur devient un puissant outil de prédiction pour orienter la recherche.
Axe 3 : Optimisation et Prédiction Thérapeutique
L'apprentissage automatique est utilisé pour entraîner un modèle capable de prédire la transition cellulaire vers l'état DTP, en se basant sur son profil transcriptomique et son contexte spatial. Le simulateur complet, enrichi d'une couche d'incertitude de Monte Carlo, réalisera ensuite des analyses prédictives sur l'évolution inflammatoire accompagnant la progression de la maladie. Enfin, l'optimisation bayésienne ciblera les fenêtres d'intervention idéales pour éradiquer les DTP avant la consolidation d'une rechute. Afin de sécuriser sa faisabilité, le projet est structuré en blocs validables indépendamment, avec trois niveaux de livrables : minimal, avancé et exploratoire. Le niveau minimal garantit l'établissement de la base biologique et l'adaptation du simulateur.
À terme, ce jumeau numérique servira de banc d'essai préclinique pour explorer et évaluer in silico la mise en place de stratégies de thérapie adaptative.
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est l'une des hémopathies malignes les plus agressives, avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 30 % malgré les avancées thérapeutiques récentes. Une forte hétérogénéité clonale, associée à la grande complexité du microenvironnement médullaire, sous-tend un taux de rechute supérieur à 50 % après la rémission initiale.
Au coeur de cette dynamique de rechute se trouvent les cellules dites drug-tolerant persisters (DTP), un état fonctionnel de tolérance thérapeutique dans lequel les cellules survivent à la chimiothérapie non pas en raison de mutations génétiques, mais par l'acquisition de caractéristiques métaboliques et transcriptomiques spécifiques, souvent au sein de niches hypoxiques ou inflammatoires. Leur persistance après traitement constitue le principal réservoir de rechute, et leur émergence semble fortement liée au contexte spatial et microenvironnemental, une dimension que les approches analytiques classiques n'ont que partiellement permis de capturer.
Pour appréhender cette complexité, la modélisation computationnelle occupe une place de plus en plus centrale dans la recherche sur les leucémies. Les modèles basés sur des agents (agent-based models, ABM) ont démontré leur capacité à reproduire des dynamiques cellulaires émergentes telles que la compétition pour la niche, l'évolution clonale ou la reprise tumorale post-traitement à partir de règles locales simples. Parallèlement, les technologies de transcriptomique unicellulaire et spatiale offrent désormais une résolution sans précédent de l'architecture de la moelle leucémique. Des approches hybrides combinant simulation mécanistique et apprentissage automatique émergent comme une stratégie puissante pour relier la richesse des données biologiques à la rigueur des modèles dynamiques.
Ce projet de thèse s'inscrit précisément à l'intersection de ces différents champs, avec pour objectif de construire le premier jumeau numérique de la moelle osseuse leucémique intégrant conjointement l'identité cellulaire, l'organisation spatiale et la pression thérapeutique.

Formation : Master en bio-informatique, biologie des systèmes, mathématiques appliquées ou domaine connexe.
Compétences analytiques : Formation solide en modélisation mathématique et computationnelle (réseaux complexes, approches hybrides multi-échelles) avec une expérience prouvée en programmation (Python, R).
Maîtrise de l'analyse et de l'intégration de données biologiques à haut débit (multi-omiques, imagerie).
Atout majeur (Double profil) : Une véritable appétence ou des connaissances préalables en cancérologie, régulations métaboliques et biologie du microenvironnement seront considérées comme un atout décisif.
Savoir-être : Forte aptitude à travailler en autonomie au sein d'un environnement collaboratif et pluridisciplinaire. Excellente maîtrise de l'anglais indispensable.