Thèse Traiter la Dépression Grâce à des Expériences Psychédéliques Optimisées H/F - 31

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : CRCA - Centre de Recherches sur la Cognition Animale
Direction de la thèse : Bruno GUIARD ORCID 0000000268739966
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59

Les troubles dépressifs figurent parmi les affections de santé mentale les plus fréquentes et les plus invalidantes, avec un impact clinique, sociétal et économique considérable. Les traitements pharmacologiques actuels sont limités par un délai d'action, des effets indésirables et une efficacité insuffisante chez environ un tiers des patients. Les composés psychédéliques ont récemment suscité un regain d'intérêt en raison de leurs effets antidépresseurs rapides et durables (1). Parmi ces substances, la 5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine (5-MeO-DMT) et la diméthyltryptamine (DMT) se distinguent par la courte durée de leurs effets psychédéliques, ce qui facilite la supervision clinique. Des études précliniques (2,3) et des essais cliniques (4,5) préliminaires ont mis en évidence le potentiel antidépresseur de ces deux composés. Dans la continuité de ces résultats, notre équipe a montré qu'une dose unique de 5-MeO-DMT ou de DMT induit des effets de type antidépresseur dans un modèle murin de dépression basé sur une exposition chronique à la corticostérone (CORT). Une autre question importante concerne le rôle des facteurs extra-pharmacologiques, représentés t par le concept de « set and setting », dans l'influence des expériences psychédéliques, notamment en ce qui concerne leurs effets thérapeutiques ou indésirables (6). Afin d'explorer cette question expérimentalement, nous avons récemment développé deux contextes d'administration distincts chez la souris : un environnement agréable (setting+) et un environnement aversif (setting-).
Nos résultats ont montré que l'administration de 5-MeO-DMT dans un contexte positif produisait des effets de type antidépresseur plus marqués (comparativement à un contexte « neutre »), 24 heures après l'administration. À l'inverse, le contexte négatif abolissait ces effets et induisait un comportement de type anxieux, illustrant ainsi que le contexte peut moduler à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Au niveau mécanistique, les psychédéliques sont connus pour favoriser la neuroplasticité, notamment la neurogenèse adulte, la croissance des épines dendritiques et la synaptogenèse (7,8). Il est donc tentant de spéculer sur l'existence d'un substrat biologique spécifique à ces effets à long terme. Des études récentes suggèrent que les psychédéliques pourraient rouvrir des périodes critiques de plasticité, durant lesquelles les circuits cérébraux peuvent être remodelés (9). Parmi les régulateurs clés de la plasticité figurent les filets périneuronaux (PNN), des matrices extracellulaires qui enveloppent les interneurones GABAergiques exprimant la parvalbumine et qui sont impliquées dans le remodelage synaptique (10). Dans ce projet de recherche, nous visons à générer des données afin de déterminer dans quelle mesure le contexte d'administration façonne la réponse cérébrale aiguë aux psychédéliques et quelles régions cérébrales subissent des modifications neuroplastiques conduisant à des effets thérapeutiques (antidépresseurs) ou indésirables (anxiogènes).

Les troubles dépressifs constituent un enjeu majeur de santé publique et demeurent insuffisamment traités par les antidépresseurs conventionnels, dont l'efficacité est parfois limitée et l'apparition de l'effet thérapeutique souvent tardive. Dans ce contexte, les substances psychédéliques classiques, telles que la psilocybine, le LSD ou plus récemment la DMT et 5MeO-DMT, suscitent un intérêt scientifique croissant en raison de leurs effets antidépresseurs rapides et durables observés dans plusieurs études cliniques récentes. Ces effets seraient notamment liés à des mécanismes neurobiologiques impliquant la modulation des récepteurs sérotoninergiques et une augmentation de la plasticité cérébrale. Toutefois, les effets psychologiques et thérapeutiques des psychédéliques ne dépendent pas uniquement de leurs propriétés pharmacologiques. Le concept de « set and setting », qui renvoie à l'état mental de l'individu et au contexte environnemental dans lequel la substance est administrée, semble jouer un rôle déterminant dans la qualité et l'issue de l'expérience. Malgré son importance reconnue dans la littérature clinique et expérimentale, l'influence précise du contexte d'administration sur les effets thérapeutiques rapides des psychédéliques reste encore insuffisamment caractérisée. Mieux comprendre ces interactions entre facteurs pharmacologiques, psychologiques et environnementaux représente un enjeu majeur pour optimiser l'utilisation thérapeutique de ces composés. Dans cette perspective, ce projet de thèse vise à mieux caractériser l'impact du contexte d'administration sur les effets antidépresseurs rapides des psychédéliques.

L'objectif est de tester de nouveaux ligands pharmacologiques appartenant à la classe des psychédéliques et de déterminer dans quelle mesure le contexte d'administration influence la trajectoire d'effets de ces nouveaux candidats médicaments. Nous souhaitons également comprendre par quel(s) mécanisme(s) neurobiologique(s) les psychédéliques exercent leurs effets thérapeutiques en nous focalisant sur leur action sur la plasticité cérébrale et plus spécifiquement leur capacité à former de nouvelles connections et réseaux synaptiques dans le cerveau.

À l'aide de différents tests comportementaux évaluant le phénotype anxieux et dépressif, nous établirons des courbes dose-réponse pour la DMT et la 5-MeO-DMT afin de déterminer la relation entre la dose et les effets comportementaux. Pour évaluer la neuroplasticité, des analyses immunohistochimiques seront réalisées en utilisant des marqueurs tels que PSD-95 (pour les synapses glutamatergiques) et les PNN dans différentes régions cérébrales impliquées dans la régulation des états émotionnels, à savoir le cortex préfrontal, l'hippocampe et l'amygdale.
Afin d'explorer plus avant le rôle causal des PNN dans la modulation des effets comportementaux, nous utiliserons deux approches complémentaires. Nous proposons de faciliter la plasticité en dégradant les PNN par une injection intracérébrale de chondroïtinas ABC. À l'inverse, nous stabiliserons les PNN par inhibition des métalloprotéases, les principales enzymes impliquées dans la dégradation des PNN. Le Western blot sera également utilisé pour quantifier l'expression des principaux composants des PNN, tels que brevican, aggrécan et neurocan. Enfin, nous évaluerons l'activité cérébrale aiguë pendant l'expérience psychédélique, se déroulant dans différents contextes, en cartographiant l'expression du gène précoce immédiat c-Fos, un marqueur indirect de l'activation neuronale. Ces approches complémentaires permettront de clarifier comment les facteurs environnementaux influencent le schéma d'activation cérébrale lors des expériences psychédéliques et façonnent leurs effets à long terme à travers des processus liés à la plasticité.