Thèse Approches d'Apprentissage par Renforcement pour Contrôler les Microenvironnements Tumoraux à l'Aide de Nouvelles Thérapies H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Vera PANCALDI ORCID 000000027433624X Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 Ce projet s'inscrit dans le pilier n° 1 : « Comprendre et favoriser la bonne santé et le bien-être. »
Les cancers sont traditionnellement traités par chimiothérapie, avec des effets secondaires fréquents et une efficacité parfois limitée, ou par des thérapies ciblées, qui génèrent presque invariablement des résistances. L'immunothérapie est une approche révolutionnaire qui mobilise les propres cellules immunitaires du patient pour contrôler la tumeur. Cependant, seulement environ 30 % des patients répondent au traitement et certains types de tumeurs y sont réfractaires. Mieux comprendre le microenvironnement tumoral (TME) permettra de développer des stratégies pour le reprogrammer et de rendre davantage de patients sensibles.
Ce projet s'appuie sur nos avancées dans la modélisation des interactions intercellulaires dans les environnements tumoraux complexes. Il vise à concevoir des mécanismes de contrôle efficaces en combinant les progrès du contrôle fondé sur les données, notamment par apprentissage profond par renforcement, avec nos modèles mathématiques de dynamique du TME (Verstraete et al., 2023).
Les tumeurs et leur microenvironnement peuvent être décrits comme des systèmes dynamiques à temps discret, dont l'évolution au cours du temps comporte une grande part d'incertitude. Ces systèmes peuvent être modélisés comme des processus de décision markoviens (MDP, Puterman, 2014). À chaque instant, la tumeur et son environnement sont décrits par un vecteur de caractéristiques d'état. La modulation du développement de la tumeur peut ainsi être considérée comme la recherche d'une trajectoire de contrôle pertinente pour ce système dynamique. L'apprentissage par renforcement (RL, Sutton & Barto, 2018) vise précisément à élaborer des stratégies de contrôle à partir de données d'interaction expérimentales ou simulées, sans une connaissance explicite du modèle.
Résultats préliminaires : Avec nos collaborateurs nous avons proposé une solution permettant d'intégrer des modèles du TME construits avec le logiciel largement utilisé PhysiCell dans Gymnasium, un environnement dédié à l'évaluation des approches de RL. Dans notre premier préprint, nous présentons une preuve de concept de l'utilisation du RL pour contrôler un modèle multicellulaire simplifié du TME et nous étudions quelles représentations du système sont les plus adaptées pour capturer les dynamiques et caractéristiques spatiales pertinentes (Bertin et al., 2025).
Ce projet vise à appliquer PhysiGym à des simulations plus complexes du TME, intégrant davantage de types cellulaires et des modèles plus réalistes des processus biologiques en cours.
Jusqu'à présent, notre approche reposait sur des traitements par médicaments spécifiques. Dans le cadre de cette thèse, nous étendrons ces modèles aux interventions de nanomedicine. M. Poupot, au sein du laboratoire Pancaldi, a breveté un anticorps ciblant spécifiquement les macrophages pro-tumoraux. Des approches à base de nanoparticules visant à cibler et détruire ces cellules sont actuellement testées in vitro, in vivo et prochainement sur des modèles ex vivo (Bazile et al., 2026).
L'application du cadre PhysiGym à la simulation d'interventions sur le TME fondées sur des nanoparticules permettra d'optimiser les protocoles in vivo et ex vivo, nous rapprochant ainsi d'une application clinique chez les patients.
Activités prévues :
Apprendre PhysiCell et PhysiGym
Étudier les approches existantes pour modéliser les traitements à base de nanoparticules dans le TME (hyperthermie magnétique, antibody-drug-conjugates, etc.).
Explorer les approches d'apprentissage par renforcement les plus adaptées au projet, avec ou sans modèle explicite, différentes architectures etc. .
Étendre les modèles PhysiCell actuels à des expériences plus complexes : in vitro (co-cultures, sphéroïdes 3D), in vivo (modèles murins immunocompétents) et ex vivo (explants tumoraux), afin d'identifier les doses et les calendriers de traitement optimaux (DTR).
Ce projet s'inscrira clairement dans le cadre du pilier n° 1, intitulé « Comprendre et favoriser la bonne santé et le bien-être ».
Les cancers sont traditionnellement traités par chimiothérapie, qui entraîne souvent des effets secondaires et ne s'avère efficace que chez une partie des patients, ou par des thérapies ciblées destinées à des patients spécifiques, qui font presque invariablement une rechute sous la forme de tumeurs plus difficiles à traiter. L'immunothérapie est une approche révolutionnaire qui utilise le système immunitaire du patient pour contrôler la tumeur, mais seuls 30 % des patients y répondent. Ce projet s'appuie sur nos avancées dans la modélisation des interactions intercellulaires dans les environnements tumoraux complexes. Il vise à concevoir des mécanismes de contrôle efficaces en combinant les progrès du contrôle fondé sur les données, notamment par apprentissage profond par renforcement, avec nos modèles mathématiques de dynamique du TME (Verstraete et al., 2023). WP1 Development de modeles PhysiCell:

Étudier les approches existantes pour modéliser les traitements à base de nanoparticules dans le TME (hyperthermie magnétique, antibody-drug-conjugates, etc.).

L'environnement de modélisation basée sur les agents PhysiCell propose une vaste bibliothèque de modèles existants de microenvironnements tumoraux et d'autres systèmes biologiques. Nous évaluerons les modèles existants et les étendrons afin de simuler précisément les traitements testés expérimentalement, notamment ceux reposant sur l'hyperthermie magnétique induite par des nanoparticules dans différents contextes, ainsi que ceux fondés sur des conjugués anticorps-médicament délivrés par des nanoparticules.
Nous commencerons par étudier les approches existantes pour modéliser les traitements à base de nanoparticules dans le microenvironnement tumoral (TME). PhysiCell repose sur un moteur physique, ce qui facilite relativement la simulation de l'injection de nanoparticules. La simulation des champs magnétiques et de l'hyperthermie impliquera une simulation directe des processus physiques, tandis que des interactions fondées sur des règles seront utilisées pour représenter l'affinité des nanoparticules recouvertes d'anticorps, conduisant ainsi à des simulations prototypes des différents modèles expérimentaux.

WP2 Explorer les approches d'apprentissage par renforcement les plus adaptées au projet, avec ou sans modèle explicite, différentes architectures etc. avec PhysiGym

Avec nos collaborateurs nous avons proposé une solution permettant d'intégrer des modèles du TME construits avec le logiciel largement utilisé PhysiCell dans Gymnasium, un environnement dédié à l'évaluation des approches de RL. Dans notre premier préprint, nous présentons une preuve de concept de l'utilisation du RL pour contrôler un modèle multicellulaire simplifié du TME et nous étudions quelles représentations du système sont les plus adaptées pour capturer les dynamiques et caractéristiques spatiales pertinentes (Bertin et al., 2025). Nous évaluerons si un espace d'états scalaire, fondé sur l'imagerie ou intermédiaire, intégrant des caractéristiques spatiales, est le plus pertinent pour développer un cadre d'apprentissage par renforcement (RL).


WP3 Étendre les modèles PhysiCell actuels à des expériences plus complexes : in vitro (co-cultures, sphéroïdes 3D), in vivo (modèles murins immunocompétents) et ex vivo (explants tumoraux), afin d'identifier les doses et les calendriers de traitement optimaux (DTR).
Nous développerons des modèles spécifiques permettant de simuler les expériences réalisées sur des modèles in vitro, in vivo ou ex vivo, notamment sur des explants tumoraux, dans le cadre de travaux menés au sein de l'équipe grâce à d'autres financements.

Compétences avancées en apprentissage automatique, intérêt pour la biologie, une expertise préalable en apprentissage par renforcement serait un plus, excellentes compétences en communication.

Application link: https://edd-projets.utoulouse.fr/

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