Thèse Nanoparticules Cristal-Liquide Multiphasiques Conception de l'Architecture des Domaines pour des Interactions Membranaires Améliorées H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : SDM - SCIENCES DE LA MATIERE - Toulouse Laboratoire de recherche : SOFTMAT - Chimie des colloïdes, polymères & assemblages complexes Direction de la thèse : Barbara LONETTI ORCID 0000000342916861 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 Malgré les progrès majeurs réalisés en nanomédecine, l'internalisation efficace des principes actifs reste un défi non résolu. En effet, les barrières extracellulaires et cellulaires, telles que le mucus, les membranes biologiques et le piégeage endosomal, limitent fortement la fraction des molécules thérapeutiques qui atteignent leur cible intracellulaire.
Les nanoparticules cristal liquides (LCNPs), comme les cubosomes et les hexosomes, offrent des opportunités uniques pour surmonter ces obstacles. Leurs architectures internes hautement organisées, leur courbure à l'échelle nanométrique et leur forte affinité pour les membranes biologiques leur permettent de franchir plus efficacement les barrières biologiques.
Des travaux récents montrent que la séparation de phases au sein des nanovecteurs peut encore améliorer leurs performances. La coexistence de domaines structurellement distincts génère une hétérogénéité nanométrique, des interfaces et des défauts d'empilement qui agissent comme des sites préférentiels pour les interactions et la fusion membranaires.
Ce projet de thèse vise à valider l'hypothèse selon laquelle la présence d'une séparation de phase dans les LCNPs peut être exploitée pour favoriser la fusion membranaire et l'accès au cytosol. Une bibliothèque de LCNPs présentant des domaines avec des architectures contrôlables sera développée et caractérisée. Leurs interactions avec des membranes biomimétiques seront étudiées de manière systématique afin d'identifier les paramètres physico-chimiques gouvernant le remodelage et la fusion membranaires. Ces mécanismes seront ensuite corrélés avec l'internalisation cellulaire, le trafic intracellulaire et l'efficacité de la livraison au cytosol.
En établissant des relations quantitatives entre structure-interactions membrane-internalisation, ce projet a pour ambition de transformer la séparation de phases, jusqu'alors observée comme un simple phénomène structurel, en une stratégie d'ingénierie rationnelle pour la livraison intracellulaire. Les règles de conception qui en découleront pourraient ainsi fournir un nouveau cadre pour le développement de nanovecteurs de nouvelle génération, capables de franchir les barrières biologiques et d'assurer une livraison plus efficace des principes actifs. Despite major advances in nanomedicine, efficient intracellular delivery remains a critical bottleneck. Extracellular barriers (e.g., mucus and the blood-brain barrier) and cellular barriers (e.g., the plasma membrane and endosomal entrapment) prevent a substantial fraction of therapeutic payloads from reaching their cytosolic targets. Liquid crystalline nanoparticles (LCNPs), including cubosomes and hexosomes, have emerged as promising nanocarriers because of their highly organized lyotropic liquid-crystalline architectures, large interfacial area, and nanoscale curvature. These structural characteristics provide opportunities for high cargo loading while promoting intimate interactions with biological membranes.
Recent evidence indicates that phase separation and multiphase organization within nanocarriers may provide an additional and largely unexplored design principle for enhancing intracellular delivery. The coexistence of distinct nanoscale environments can generate structural heterogeneity, interfaces, and local packing defects that may act as hotspots for membrane interaction and fusion. In non-lamellar systems, where membrane curvature and molecular packing are already intrinsically different from conventional bilayer structures, such heterogeneity may further amplify the ability of nanoparticles to remodel biological membranes.
Building on these insights, this PhD project will explore multiphase non-lamellar LCNPs as a platform for enhanced intracellular delivery, establishing how nanoscale phase organization and the interfaces between coexisting domains govern membrane interactions, fusion, and cytosolic access.
The project will therefore address a fundamental question at the interface between soft matter and nanomedicine: can nanoscale structural heterogeneity be rationally engineered to control the interaction of nanocarriers with biological membranes? The overarching goal of this project is to establish multiphase organization as a rational design principle for engineering highly fusogenic LCNPs with enhanced cytosolic delivery. To achieve this goal, we will:
1- Engineer multiphase non-lamellar nanoparticles with tunable internal architectures. Develop a library of structurally heterogeneous LCNPs and establish strategies to control their internal organization and the properties of coexisting nanoscale domains.
2- Uncover the physicochemical mechanisms linking phase separation to membrane interaction and fusion. Investigate LCNP interactions with biomimetic lipid membranes and identify key structural determinants that govern membrane remodeling, fusion and cargo transfer.
3- Establish structure-interaction- delivery relationships in biological systems. Correlate the membrane-interaction mechanisms identified in biomimetic models with cellular uptake, intracellular trafficking, and cytosolic delivery efficiency. The project will combine nanocarrier engineering, advanced structural characterization, biomimetic membrane studies, and cellular assays to establish quantitative relationships between phase-separated architecture, membrane interactions, and intracellular delivery.
A library of LCNPs displaying controlled variations in internal organization and structural heterogeneity will first be developed using complementary formulation and self-assembly strategies. Experimental conditions will be systematically explored to access different non-lamellar and multiphase architectures while maintaining suitable colloidal properties.
Their internal architecture and phase behavior will be resolved using Small-Angle X-ray and Neutron Scattering (SAXS/SANS), cryo-transmission electron microscopy (cryo-TEM), and differential scanning calorimetry (DSC), while dynamic light scattering (DLS) will provide complementary information on particle size distribution and colloidal stability. Together, these techniques will enable identification of structural descriptors associated with phase coexistence, domain organization, and interfacial defects.
The impact of these structural features on membrane interaction and fusion will then be investigated using biomimetic lipid membranes of increasing complexity, including supported lipid bilayers and giant unilamellar vesicles (GUVs). Quartz crystal microbalance with dissipation monitoring (QCM-D) and neutron reflectometry (NR) will quantify particle adsorption, membrane insertion, lipid exchange, and membrane remodelling, while advanced confocal microscopy, including fluorescence correlation spectroscopy (FCS) and fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM), will provide spatially and dynamically resolved information on particle-membrane interactions, lipid mixing, and fusion.
Finally, the mechanisms identified in biomimetic systems will be validated in relevant cellular models. Confocal microscopy and flow cytometry will quantify cellular internalization and intracellular trafficking, with particular emphasis on distinguishing particle uptake from effective endosomal escape and cytosolic cargo delivery. Delivery performance will be correlated with particle structural descriptors and membrane-interaction parameters to establish quantitative structure-membrane interaction-delivery relationships and identify the key physicochemical features governing the enhanced performance of multiphase non lamellar nanoparticles LCNPs.

Les candidat·e·s doivent être titulaire d'un master en chimie, science des matériaux, physique de la matière molle ou nanotechnologies, et posséder de solides connaissances en science des colloïdes et des interfaces, matière molle, auto-assemblage ou nanomédecine.
Une expérience en synthèse de nanoparticules, auto-assemblage ou caractérisation de systèmes de matière molle - notamment avec des nanoparticules auto-assemblées et/ou des membranes modèles - serait un atout majeur.
La maîtrise des techniques de caractérisation structurale et biophysique (techniques de diffusion de rayonnement, cryo-MET, DSC, tensiométrie, DLS, potentiel zêta, QCM-D, FRAP) ainsi que des outils d'analyse de données (Origin, Python, MATLAB) pour des études physico-chimiques et structurales sera particulièrement appréciée.
Autonomie, esprit d'équipe et aptitude à collaborer dans un environnement international sont indispensables.

Application link : https://edd-projets.utoulouse.fr/

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