Thèse Modélisation In Silico des Interactions Entre Cellules Tumorales et Cellules Immunitaires Identification de Biomarqueurs Sanguins Prédictifs de Réponse de Tolérance et de Qualité de Vie dans H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Loic YSEBAERT ORCID 0000000341027261 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-10T23:59:59 Les lymphomes B représentent un groupe hétérogène d'hémopathies malignes dont la prise en charge a profondément évolué avec l'émergence des thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de BTK (Bruton Tyrosine Kinase), ainsi que les stratégies de redirection des lymphocytes T telles que les anticorps bispécifiques ou les CAR-T cells. Bien que ces approches améliorent significativement la survie et les taux de réponse, leur efficacité clinique et leur tolérance restent variables selon les patients. Les mécanismes biologiques expliquant ces différences demeurent encore partiellement compris, en particulier concernant le rôle du microenvironnement immunitaire et des communications intercellulaires.
Le microenvironnement tumoral constitue un acteur majeur de la progression des lymphomes et de la réponse aux traitements. Les interactions entre cellules lymphomateuses, lymphocytes T, monocytes/macrophages ou cellules stromales influencent l'activation immunitaire, la résistance thérapeutique et la production de médiateurs solubles. Le sécrétome tumoral et immunitaire représente ainsi une source potentielle de biomarqueurs circulants capables de refléter l'état fonctionnel de la maladie et l'impact des traitements.
L'objectif principal de cette thèse est de développer une approche intégrative combinant modélisation bioinformatique et expérimentations « wet-lab » afin de caractériser les interactions entre cellules lymphomateuses et cellules immunitaires, et d'identifier des signatures biologiques prédictives de réponse thérapeutique, de tolérance et de qualité de vie des patients traités par anti-BTK ou stratégies de redirection des lymphocytes T.
Dans un premier volet expérimental, des modèles de co-culture in vitro associant cellules lymphomateuses et cellules immunitaires seront développés afin d'étudier les modifications induites par les traitements ciblés sur les interactions cellulaires et les mécanismes d'activation immunitaire. Les sécrétomes seront analysés par des approches multiplex et protéomiques (Olink) permettant de quantifier cytokines, chimiokines et facteurs immunomodulateurs impliqués dans la réponse tumorale et les toxicités inflammatoires.
En parallèle, des approches bioinformatiques et statistiques multi-omiques seront mises en oeuvre pour intégrer les données issues des cultures cellulaires, des analyses sanguines et des données cliniques des patients. L'objectif sera d'identifier des profils moléculaires ou des biomarqueurs circulants associés à la réponse au traitement, à la survenue d'effets indésirables ou à l'altération de la qualité de vie, évaluée par des questionnaires cliniques validés (EORTC-QLQC30).
Une attention particulière sera portée à l'étude des signatures inflammatoires et immunitaires chez des patients appariés pour l'âge. Par exemple, une cohorte de patients >70 ans sans lymphome (INSPIRE-T) servira de contrôle : une cohorte issue d'une étude nationale LLC sous iBTK (STAIR, N=160) et une autre de suivi post CAR T cells (CARAVAGE, N=200) serviront de comparaison. Les résultats obtenus pourront contribuer à mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à l'épuisement immunitaire et la tolérance de ces traitements innovants dans une population âgée.
À terme, l'identification de biomarqueurs prédictifs robustes pourrait permettre une meilleure stratification thérapeutique et favoriser le développement d'une médecine personnalisée intégrant à la fois l'efficacité antitumorale et la préservation de la qualité de vie des patients atteints de lymphomes B. Le contexte de cette recherche repose sur l'évolution récente de la prise en charge des lymphomes B grâce aux thérapies ciblées et aux nouvelles immunothérapies.
Les inhibiteurs de BTK (Bruton Tyrosine Kinase), tels que l'ibrutinib ou l'acalabrutinib, ainsi que les stratégies de redirection des lymphocytes T (anticorps bispécifiques, CAR-T cells), ont considérablement amélioré le pronostic de nombreux patients atteints de lymphomes. Cependant, malgré leur efficacité, on note plusieurs limites : tous les patients ne répondent pas de manière identique, certains développent des résistances, et d'autres présentent des toxicités pouvant fortement altérer leur qualité de vie.

Dans ce contexte, il devient essentiel de mieux comprendre les mécanismes biologiques qui conditionnent la réponse thérapeutique et la tolérance aux traitements. Les cellules lymphomateuses n'évoluent pas de façon isolée : elles interagissent en permanence avec leur microenvironnement tumoral, constitué notamment de lymphocytes T, de macrophages, de cellules stromales et de nombreux médiateurs solubles.

Les thérapies modernes ciblent précisément ces mécanismes d'interaction immunitaire. Les anti-BTK modifient les voies de signalisation des cellules B malignes mais également certaines fonctions immunitaires. Les approches de redirection des lymphocytes T, quant à elles, stimulent fortement le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et élimine les cellules tumorales.

Dans ce cadre, l'étude du sécrétome - c'est-à-dire l'ensemble des molécules sécrétées par les cellules tumorales et immunitaires - représente une approche particulièrement prometteuse. Les cytokines, chimiokines et autres facteurs solubles présents dans le sang pourraient constituer des biomarqueurs accessibles et peu invasifs permettant :
de prédire la réponse aux traitements ;
d'anticiper certaines toxicités ;
d'évaluer l'impact biologique des traitements sur l'état général et la qualité de vie des patients. L'objectif principal de cette thèse est de développer une approche intégrative combinant modélisation bioinformatique et expérimentations « wet-lab » afin de caractériser les interactions entre cellules lymphomateuses et cellules immunitaires, et d'identifier des signatures biologiques prédictives de réponse thérapeutique, de tolérance et de qualité de vie des patients traités par anti-BTK ou stratégies de redirection des lymphocytes T. Co-cultures cellulaires
analyses en réseaux
protonique par système Olink à partir de serum de patients (2 cohortes distinctes déjà disponibles)
Par ailleurs, les progrès récents en bioinformatique et en analyses multi-omiques offrent aujourd'hui la possibilité d'intégrer des données expérimentales, immunologiques et cliniques afin d'identifier des signatures biologiques complexes associées à l'évolution des patients.

analyses en réseaux, bioinformatique
co-cultures cellulaires B / T / stroma / macrophages (NLC)