Thèse Caractériser et Bloquer les Mécanismes de Résistance Adaptive à la Ferroptose Induite par la Voie de la Kynurénine dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Fabienne BRENET ORCID 0000000340981096 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-15T23:59:59 La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie maligne agressive, caractérisée par une forte hétérogénéité cellulaire, une plasticité métabolique et un taux élevé de rechute. Malgré des avancées thérapeutiques notables, le pronostic à long terme reste sombre, en particulier chez les patients à haut risque ou en rechute/réfractaire. Un défi central réside dans la persistance de populations de cellules leucémiques résistantes aux traitements appelées drug-tolerant persisters (DTPs), qui survivent à la pression thérapeutique et sont à l'origine des rechutes.
Une caractéristique fonctionnellement critique de ces cellules résistantes, établie par notre équipe, est leur dépendance préférentielle à la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) plutôt qu'à la glycolyse. Ce remodelage métabolique soutient activement leur survie sous stress thérapeutique. Les cellules LAM à forte activité OXPHOS présentent une fonction mitochondriale optimisée, une oxydation des acides gras augmentée et une homéostasie redox altérée, autant de caractéristiques qui les rendent susceptibles à des voies alternatives de mort cellulaire. Parmi celles-ci, la ferroptose constitue une vulnérabilité thérapeutique prometteuse. La ferroptose est une mort cellulaire régulée, dépendante du fer, induite par l'accumulation toxique de lipidiques péroxydés. En raison de leur production élevée d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de leur métabolisme lipidique actif, les cellules LAM à forte activité OXPHOS semblent intrinsèquement prédisposée à la mort ferroptotique, et pourtant elles persistent, suggèrant l'existence de mécanismes suppresseurs de la ferroptose au sein des populations résistantes.
Par une approche combinant le séquençage d'ARN en cellule unique (single-cell RNA-sequencing) sur des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) et l'exploration de données publiques, notre équipe a identifié l'activation de la voie tryptophane-kynurénine comme une signature de la maladie résiduelle après chimiothérapie. Cette voie est classiquement associée à l'immunosuppression, mais sa contribution directe à la résistance aux traitements est mal connue. Afin d'en élucider le rôle, nous avons réalisé un criblage métabolomique fonctionnel de l'ensemble des métabolites de cette voie et identifié un métabolite spécifique conférant une résistance à la ferroptose induite par le RSL3 (inhibiteur de l'enzyme GPX4), en réduisant les niveaux de ROS et en supprimant la peroxydation lipidique, augmentant ainsi la viabilité cellulaire sous stress ferroptotique. Sur le plan mécanistique, ce métabolite forme des adduits covalents avec des acides aminés nucléophiles, induisant une modification post-traductionnelle encore peu étudiée. Par une approche de spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS), nous avons identifié une protéine mitochondriale comme cible principale de cette modification et validé son implication fonctionnelle dans le phénotype anti-ferroptotique observé.
Ces résultats révèlent un axe mécanistique inattendu reliant le catabolisme du tryptophane à la résistance à la ferroptose dans les DTPs de LAM, et posent une question centrale : par quels mécanismes moléculaires ce métabolite régule-t-il l'activité de sa cible mitochondriale, et comment cet axe peut-il être pharmacologiquement ciblé afin de restaurer la sensibilité à la ferroptose dans les DTPs? L'objectif de cette thèse est de comprendre et d'exploiter thérapeutiquement le lien entre la voie de la kynurénine et ferroptose dans la LAM en développant trois axes :
(i) caractériser la régulation de la protéine mitochondriale cible par son métabolite effecteur,
(ii) déterminer l'origine de ce métabolite dans le microenvironnement médullaire,
(iii) exploiter cet axe pour restaurer la sensibilité à la ferroptose des cellules résistantes.
Approches ex vivo sur échantillons humain et in vivo sur modèles de PDX de patients atteints de LAM. Méthodes classiques de biochimie, de biologie moléculaires et cellulaires (cytométrie de flux, Seahorse, cocultures). Des approches plus globales (single-cell RNA-seq et transcriptomique spatiale) seront également développées.

Connaissances : régulations métaboliques, cancérologie.
Compétences en biologie cellulaire, biochimie, cytométrie de flux, expérimentation animale.
Anglais (présentations and conversation)