Thèse Nouvelles Approches Thérapeutiques dans le Ciblage de la Pi3kgamma dans les Pathologies Cardiovasculaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Damien RAMEL ORCID 0000000290891497 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 L'athérosclérose, responsable des accidents cardiovasculaires, est la première cause de décès mondial. Le traitement de référence consiste en la réalisation d'une angioplastie avec pose de stent. Si cette technique a révolutionné la cardiologie interventionnelle, il persiste toutefois des complications à cette pose de stent telles que la resténose ou la formation d'une nouvelle plaque d'athérome appelée néo-athérosclérose.
Ces complications font intervenir un dialogue permanent entre le compartiment inflammatoire et les cellules de la paroi vasculaire et en particulier les cellules musculaires lisses (CML). En conditions normales, ces cellules assurent le contrôle du tonus vasculaire mais possèdent une grande plasticité phénotypique leur permettant de réaliser une transition phénotypique pour acquérir des phénotypes variés en conditions pathologiques (conditions inflammatoires, présence de LDL oxydées, etc...).
Une enzyme clé de la modulation de la réponse inflammatoire est la PI3Kg. Cette enzyme est spécifiquement exprimée dans les compartiment immunitaires et cardiovasculaires, faisant de cette kinase une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des maladies cardiovasculaires. En effet, cette enzyme est impliquée à la fois dans le contrôle du phénotype des macrophages en conditions inflammatoires mais également dans le contrôle de la contractilité ainsi que dans la transition phénotypique des CML. Les résultats récents du laboratoire suggèrent que des concentrations élevées en glucose entraine une augmentation du contenu en lipides de ces CML spumeuses via un mécanisme mettant en jeu la PI3K à la fois dans les macrophages et dans les cellules musculaires lisses. Ainsi, l'inhibition de cette kinase pourrait ainsi se révéler une stratégie thérapeutique intéressante. La PI3K s'associe soit avec sa sous-unité régulatrice p101 soit avec p84 pour former un dimère. L'association de la kinase avec l'un ou l'autre de ces adaptateurs lui confère des propriétés de signalisation différentes. Nos résultats récents démontrent que la sous-unité p84 est préférentiellement exprimée en conditions normales de contractilité. A l'inverse, nos données suggèrent que p101 est préférentiellement impliquée dans les processus inflammatoires et fibroprolifératifs.
L'objectif de ce projet de thèse consistera à développer des stratégies de ciblage spécifique de chaque sous-unité de la PI3K. Nous utiliserons des approches par peptides interférant ou des nanobodies obtenues via nos collaborateurs. Après validation par des approches biochimiques de leur efficacités sur les différents complexes de PI3K nous utiliserons des modèles cellulaires de CML humaines, CML Primaires et macrophages pour valider leur efficacité sur la migration, la prolifération et/ou la formation de cellules spumeuses stimulées par les LDLox. En parallèle, nous utiliserons un modèle murin de néoatherosclérose mis au point au laboratoire. Le rôle de chaque sous-unité de la PI3Kgamma seront étudiés et le développement d'une stratégie thérapeutique utilisant nos approches d'inhibitions spécifiques de la PI3K sera envisagée. Par des approches de biologie cellulaire et moléculaire ansi que des modèles animaux, notre projet a pour but d'identifier des cibles thérapeutiques potentielle dans les cellules musculaires lisses et cellules immunitaires, cellules au centre des pathologies vasculaires telles que l'athérosclérose et la resténose.

Compétences en biologie et moléculaire
Connaissances en physiopathologie arterielle et biologie vasculaire