Thèse Impact de la Colibactine sur le Développement des Pathologies Gastriques Associées à l'Infection par Helicobacter Pylori H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IRSD - Institut de Recherche en Santé Digestive Direction de la thèse : Alain P. GOBERT ORCID 000000017535539X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 L'estomac de la moitié de la population mondiale est infecté par la bactérie Helicobacter pylori, provoquant une gastrite qui reste asymptomatique dans 90 % des cas. La chronicité et l'intensité de l'inflammation sont indispensables à l'évolution vers des lésions précancéreuses, telles que la métaplasie intestinale et la dysplasie, puis vers l'adénocarcinome gastrique. Ainsi, H. pylori est responsable de 90 % des cas de cancer gastrique dans le monde. Seuls 1 à 3 % des individus infectés par H. pylori développent des lésions cancéreuses ; cependant, avec près de 4,4 milliards de personnes infectées, le cancer gastrique se classe au cinquième rang des cancers les plus fréquents et au cinquième rang des causes de décès par cancer. Or, il n'existe actuellement aucun moyen de prédire quels patients infectés par H. pylori développeront un cancer gastrique. Des stratégies alternatives pour limiter la progression néoplasique sont donc nécessaires, ce qui constitue l'objectif de ce projet.
La colibactine est une génotoxine initialement caractérisée chez des souches commensales et opportunistes extra-intestinales pathogènes d'Escherichia coli. Elle est synthétisée par un vaste ensemble d'enzymes bactériennes codées par l'îlot génomique de la polycétide synthase (pks). La colibactine se lie aux nucléotides aminés de l'ADN eucaryote, induisant des altérations durables de l'ADN qui peuvent conduire à une instabilité chromosomique et à des mutagénèses, établissant ainsi un lien potentiel entre les bactéries pks+ et la carcinogenèse colique. Des études épidémiologiques ont ainsi mis en évidence une prévalence accrue d'E. coli productrices de colibactine (CoPEC) chez les patients atteints de cancer colorectal. De plus, des modèles animaux ont démontré que CoPEC potentialise la tumorigenèse colique uniquement en présence d'un second facteur, tel qu'un carcinogène ou une mutation d'un gène suppresseur de tumeur. Ces données suggèrent que les bactéries pks+ agissent en synergie avec des altérations de l'hôte préexistantes ou ultérieures pour favoriser la tumorigenèse colique.
Dans ce contexte, l'objectif du projet est de déterminer si la colonisation par des bactéries pks induit une signature moléculaire délétère dans l'estomac dès le plus jeune âge, favorisant l'inflammation gastrique et/ou la carcinogenèse lors d'une infection ultérieure par H. pylori. Pour ce faire, nous utiliserons des modèles de co-infection par CoPEC et H. pylori chez des souris INS-GAS prédisposées au cancer. Les mécanismes sous-jacents seront étudiés par des analyses histologiques et transcriptomiques, ainsi que par la détermination de signatures oncologiques. Si cette hypothèse est confirmée, nous pourrons redéfinir le cancer gastrique comme une maladie polymicrobienne et expliquer la variabilité interindividuelle du risque néoplasique chez les sujets infectés par H. pylori. De telles découvertes pourraient à terme éclairer le développement de nouvelles stratégies d'intervention pour la prévention et la prise en charge du cancer gastrique. L'estomac de la moitié de la population mondiale est infecté par la bactérie Helicobacter pylori, provoquant une gastrite qui reste asymptomatique dans 90 % des cas. La chronicité et l'intensité de l'inflammation sont indispensables à l'évolution vers des lésions précancéreuses, telles que la métaplasie intestinale et la dysplasie, puis vers l'adénocarcinome gastrique. Ainsi, H. pylori est responsable de 90 % des cas de cancer gastrique dans le monde. Seuls 1 à 3 % des individus infectés par H. pylori développent des lésions cancéreuses ; cependant, avec près de 4,4 milliards de personnes infectées, le cancer gastrique se classe au cinquième rang des cancers les plus fréquents et au cinquième rang des causes de décès par cancer. Or, il n'existe actuellement aucun moyen de prédire quels patients infectés par H. pylori développeront un cancer gastrique. Des stratégies alternatives pour limiter la progression néoplasique sont donc nécessaires, ce qui constitue l'objectif de ce projet.
La colibactine est une génotoxine initialement caractérisée chez des souches commensales et opportunistes extra-intestinales pathogènes d'Escherichia coli. Elle est synthétisée par un vaste ensemble d'enzymes bactériennes codées par l'îlot génomique de la polycétide synthase (pks). La colibactine se lie aux nucléotides aminés de l'ADN eucaryote, induisant des altérations durables de l'ADN qui peuvent conduire à une instabilité chromosomique et à des mutagénèses, établissant ainsi un lien potentiel entre les bactéries pks+ et la carcinogenèse colique. Des études épidémiologiques ont ainsi mis en évidence une prévalence accrue d'E. coli productrices de colibactine (CoPEC) chez les patients atteints de cancer colorectal. De plus, des modèles animaux ont démontré que CoPEC potentialise la tumorigenèse colique uniquement en présence d'un second facteur, tel qu'un carcinogène ou une mutation d'un gène suppresseur de tumeur. Ces données suggèrent que les bactéries pks+ agissent en synergie avec des altérations de l'hôte préexistantes ou ultérieures pour favoriser la tumorigenèse colique.

Biochimie; Microbiologie; Immunologie/inflammation; Intérêt pour la carcinogenèse.