Thèse Modulation du Vieillissement Immunitaire et du Vieillissement Neurologique par des Nanoparticules Anti-Inflammatoires et Anti-Oxydantes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : INFINITY - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires Direction de la thèse : Rémy POUPOT ORCID 0000000313968531 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Bien que l'espérance de vie ait plus que doublé ces 100 dernières années, l'espérance de vie en bonne santé n'augmente pas au même rythme, les individus vivant plus longtemps mais avec des problèmes de la santé. La sénescence cellulaire, définie comme un arrêt stable du cycle cellulaire empêchant la prolifération des cellules endommagées, se caractérise par d'importants change-ments dans l'expression génique menant au phénotype sécrétoire associé à la sénescence pro-inflammatoire (SASP) et à un important remaniement métabolique. Ces altérations sont reconnues comme des moteurs fondamentaux des dysfonctionnements liés à l'âge et des pathologies chroniques. La sénescence est étroitement liée au déclin de la fonction mitochondriale, entrainant une diminution du métabolisme énergétique et une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) conduisant à une réponse oxydante et inflammatoire. Dans ce contexte soutenu d'inflammation systémique de bas grade (inflammaging), l'hématopoïèse passe d'un état stable à une voie alternative, dite d'urgence, qui favorise une différenciation biaisée vers les cellules myéloïdes au détriment de la lymphopoïèse. Cela remodèle profondément le paysage immunitaire et contribue à l'augmentation de l'immunosénescence, ce qui entretient et exacerbe l'inflammation chronique. Dans ce contexte, l'augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) permet l'afflux de médiateurs inflammatoires au cerveau, entraînant une activation chronique des cellules microgliales causant des dommages et un dysfonctionnement des neurones. Une microglie réactive incontrôlée est associée à une gamme de troubles neurodé-génératifs tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer.
INFINITY et le Laboratoire de Chimie de Coordination (à Toulouse) ont développé conjointement la conception de dendrimères de type phosphorhydrazones anti-inflammatoires. Les dendrimères sont des molécules synthétisées à partir d'un noyau auquel sont liés une ou plusieurs séries de monomères, chacun se terminant par un point de ramification qui permet l'ajout de la génération suivante de monomères, conduisant à une structure arborescente. Le candidat thérapeutique IMD-006 est un dendrimère portant 12 groupes azabisphosphonates, avec un poids moléculaire de 5,8 kDa. Ces derniers mois, nous avons mis en évidence une internalisation d'IMD-006 dans les cellules myéloïdes primaires et les progéniteurs de la moelle osseuse humaine. De plus, la culture de cellules de moelle osseuse isolées de donneurs âgés en présence du dendrimère redirige la différenciation hématopoïétique vers une réponse plus anti-inflammatoire, caractérisée par l'accumulation de cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) et une réduction du biais neutrophile couramment associé aux conditions inflammatoires chroniques. En outre, les MDSC sont de plus en plus reconnues comme des régulateurs clés de la neuroinflammation en raison de leurs puissantes propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires. Leur expansion pourrait donc potentialiser davantage les effets thérapeutiques des dendrimères dans les troubles neuro-inflammatoires et neurodégénératifs.
La lignine est un polymère naturel du bois et un sous-produit abondant de l'industrie papetière, sans valeur significative. De façon intéressante, elle peut être utilisée pour former des particules colloïdales (CLPs) avec des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires intrinsèques. Les Pr R. Poupot (INFINITY) et M. Kostiainen (Université Aalto, Helsinki, Finlande) ont validé ces effets in vivo dans un modèle de souris d'inflammation systémique et de neuroinflammation (Amri et al, article en révision). Les CLPs peuvent être modifiées (a) pour encapsuler des agents thérapeu-tiques tels que des dendrimères, permettant une libération contrôlée et prolongée du médicament, et (b) pour intégrer des anticorps ou des aptamères spécifiques de marqueurs cellulaires, permettant un ciblage tissulaire.
Le sujet proposé porte sur le vieillissement immunitaire (thématique centrale de RESTORE), en particulier sur l'analyse du vieillissement inflammatoire (thématique commune RESTORE et INFINITY) systémique et au niveau du système nerveux central (thématique INFINITY). L'objectif du projet est de développer de nouveaux composés en combinant les technologies dendrimère et CLP afin d'obtenir des capacités anti-inflammatoires et antioxydantes améliorées, et des caractéristiques pharmacocinétiques et de biodistribution optimisées. Cet objectif sera abordé par : (i) le développement, l'optimisation et la caractérisation des CLP bio-sourcées ; (ii) l'étude des effets anti-inflammatoires et antioxydants des nanoparticules (NP) conçues sur les cellules hématopoïétiques humaines primaires ; et (iii) l'évaluation de la modulation des mécanismes neuro-inflammatoires du vieillissement par les NP conçues chez les souris. Approches ex vivo sur échantillons humains et in vivo sur un modèle de souris. Les méthodes classiques de biochimie et de biologie moléculaire et cellulaire seront utilisées (cytométrie de flux, histologie, dosage de cytokines, RT-PCR quantitative). Des approches plus globales (RNA-seq et cytométrie spectrale) sont également envisagées.

(Techniques de biochimie et de biologie cellulaires, aspects moléculaires du vivant, notions d'immunologie, analyse des données biologiques