Thèse Impact Majeur de la Température du Patient sur l'Épissage Alternatif Massif et Conséquences dans la Leucémie Aigüe Myéloïde H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Stéphane PYRONNET ORCID 0000000295625112 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59 Chez 30% des patients atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM), un épissage alternatif massif est observé dans les blastes leucémiques. La famille de gènes la plus affectée regroupe les régulateurs de la traduction des ARNm [1, 2]. Il en résulte un protéome très différent chez ces patients qui sont plus résistants aux thérapies et ont une survie globale altérée. Curieusement, ce codage alternatif post-génétique n'est pas corrélé aux mutations des gènes de l'épissage. Contre toute attente, l'équipe a découvert qu'il serait causé par la température élevée des patients (>37°C) au moment où sont effectués les prélèvements des cellules cancéreuses. De fait, au moment du diagnostic, 30% des patients se présentent avec de la température. L'équipe a observé que chez ces patients, un thermo-senseur moléculaire intracellulaire récemment découvert est activé. Il est constitué par les quatre kinases CLKs et est connu par ailleurs pour modifier profondément l'épissage global du transcriptome tant que la cellule est soumise à une température >37°C [3]. L'objectif de ce projet est de confirmer ces observations par des expériences génétiques et pharmacologiques de perte/gain de fonction des CLKs, de confirmer que l'exposition des lignées ou des cellules cancéreuses primaires à 38, 39 ou même 40°C provoque le même panel d'épissage massif que celui observé chez les patients (que nous identifierons et quantifierons par RNA-Seq). Nos premières observations sur l'épissage de quelques gènes clés de la traduction (eIF4A2, eIF4H et PDCD4) mesuré par RT-qPCR le confirment ! Nous proposons alors de réévaluer les caractéristiques des cellules leucémiques, incluant prolifération/survie, différenciation et sensibilité aux thérapeutiques en tenant compte de la température. Cette découverte suggère que l'épissage alternatif massif dans la LAM n'est pas une propriété intrinsèque des cellules leucémiques. Cela devrait avoir d'énormes conséquences sur la prise en charge des patients et changer la perception que nous avions de l'épissage alternatif dans la LAM. Le thèse sera réalisée dans l'équipe R'n Blood du CRCT, une équipe spécialisée dans la biologie des ARN dans un contexte tumoral.
Une interaction forte est établie avec les services cliniques de l'Oncopôle IUCT. Compréhension de la diversité du transcriptome et de la réponse thérapeutique dans la leucémie aigüe myéloïde Biochimie : Western-Blot, dosages colorimétriques
Biologie cellulaire : Culture cellulaire, Transfection/Transduction, Cytométrie
Biologie Moléculaire : Édition du génome, RNA-Seq, RT-qPCR, Sous-clonage
Expérimentation in vivo (souris)

Étudiant(e) titulaire d'un master avec de bonnes bases de cancérologie et de biologie moléculaire.