Thèse Conditionnement Épigénétique des Bmmsc dans des Matrices d'Hydrogels Complexes Vers une Thérapie Cellulaire de l'Infarctus du Myocarde de Nouvelle Génération H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Frédérique SAVAGNER ORCID 0000000219658836 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-15T23:59:59 La thérapie cellulaire basée sur les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) constitue une approche prometteuse en médecine réparatrice grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, anti-inflammatoires et pro-angiogénique. Néanmoins, plusieurs limitations freinent encore leur transfert clinique, notamment leur faible survie après transplantation, la perte progressive de leurs fonctions biologiques ainsi que la variabilité de leur activité thérapeutique selon le microenvironnement tissulaire. L'encapsulation des cellules dans des hydrogels apparaît comme une stratégie intéressante pour améliorer leur rétention locale, leur protection mécanique et leur viabilité, sans toutefois garantir une activité thérapeutique optimale à long terme.
Dans ce contexte, cette thèse propose de développer une stratégie innovante de conditionnement métabolique des MSC issues de moelle osseuse (bmMSC) par ciblage épigénétique avant leur encapsulation dans un hydrogel complexe. L'hypothèse principale est que la modulation épigénétique de voies métaboliques clés permettra de reprogrammer le phénotype fonctionnel des bmMSC afin d'augmenter leur résistance au stress, leur potentiel régénératif ainsi que leurs propriétés immunomodulatrices après transplantation.
Le projet étudiera plus particulièrement les mécanismes impliquant la régulation de la glycolyse, du métabolisme mitochondrial, du stress oxydatif et des voies métaboliques dépendantes des sirtuines, de l'hypoxie et du NAD+. Différents agents de modulation épigénétique, incluant des inhibiteurs d'HDAC, des modulateurs de méthylation de l'ADN et des activateurs métaboliques, seront évalués afin d'induire un état cellulaire thérapeutiquement optimisé.
Une attention particulière sera portée aux vésicules extracellulaires sécrétées (EVs) par les bmMSC conditionnées. En effet, les EVs jouent un rôle central dans les effets paracrines des cellules stromales mésenchymateuses en transportant des protéines, lipides, ARN et microARN capables de moduler l'inflammation, l'angiogenèse et les processus de réparation tissulaire. Cette thèse visera à déterminer dans quelle mesure le conditionnement métabolique et épigénétique modifie la quantité, le profil moléculaire et l'activité biologique des EVs produites avant et après encapsulation dans l'hydrogel complexe.
Les bmMSC encapsulées ainsi que leurs EVs seront ensuite évaluées sur les plans physicochimique, biologique et fonctionnel afin d'étudier leur viabilité, leur profil sécrétoire, leurs propriétés immunomodulatrices et leur potentiel d'induction de réparation tissulaire. Ces propriétés thérapeutiques optimisées par le conditionnement seront évaluées dans un modèle pré-clinique d'infarctus du myocarde.
Cette approche intégrative, combinant biomatériaux, reprogrammation métabolique, ingénierie épigénétique et thérapie dérivée des EVs, pourrait conduire au développement d'une nouvelle génération de produits de thérapie cellulaire et acellulaire plus performants, mieux standardisés et adaptés aux applications en médecine réparatrice et immunothérapeutique.
Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) représentent une approche prometteuse en médecine régénérative grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, anti-inflammatoires et pro-angiogéniques. Cependant, leur efficacité thérapeutique reste limitée par leur faible survie après transplantation et par l'influence du microenvironnement inflammatoire et ischémique.
L'encapsulation des MSC dans des hydrogels permet d'améliorer leur protection et leur rétention locale, mais ne garantit pas le maintien durable de leurs fonctions thérapeutiques. Dans ce contexte, le conditionnement métabolique et épigénétique apparaît comme une stratégie innovante pour renforcer leur résistance au stress, leurs capacités régénératives ainsi que leurs propriétés immunomodulatrices.
Par ailleurs, les vésicules extracellulaires (EVs) sécrétées par les MSC jouent un rôle clé dans les mécanismes de réparation tissulaire et constituent une voie prometteuse pour le développement de thérapies acellulaires en médecine cardiovasculaire.
Ameliorer la therapie cellulaire par l'apport de patch d'hydrogels cultures celulaires
in vivo sur modèle souris presentant un infarctus
proteomique
transcriptomique

Master en biologie cellulaire, biotechnologies, bioingénierie ou disciplines proches, disposant d'une solide formation en culture cellulaire et en biologie moléculaire. Une expérience préalable avec les cellules souches mésenchymateuses (BMMSC), les approches de biologie épigénétique et/ou métabolique, ainsi qu'un intérêt pour les biomatériaux est fortement souhaitée. Le projet impliquant l'encapsulation cellulaire dans des hydrogels d'alginate et l'étude des vésicules extracellulaires (EVs), des compétences en techniques de laboratoire telles que qPCR, Western blot, immunofluorescence, tests fonctionnels in vitro et caractérisation des EVs seront particulièrement valorisées. Le candidat devra faire preuve de rigueur scientifique, d'autonomie progressive, d'un esprit critique développé et d'une forte motivation pour la recherche translationnelle en médecine régénérative et thérapie cellulaire innovante.

• Macromolécule biologique