Thèse Perturbation des Oscillations Nécessaires à la Consolodation Mnésique Pendant le Sommeil par l'Épilepsie dans la Maladie d'Alzheimer. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCA - Centre de Recherches sur la Cognition Animale Direction de la thèse : Lionel DAHAN ORCID 0000000178106233 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Alzheimer's disease (AD) is characterized not only by progressive cognitive decline but also by an increased prevalence of epilepsy, particularly in its early stages. Our previous work has contributed to establishing AD as a condition associated with epilepsy, highlighting a bidirectional relationship that may accelerate disease progression. Emerging evidence suggests that epileptic activity exacerbates AD pathology and contributes to memory deficits, yet the underlying mechanisms remain poorly understood. This PhD project aims to investigate how epilepsy disrupts the neural oscillations critical for memory consolidation during sleep in AD.

Using the Tg2576 mouse model of AD-which recapitulates amyloid pathology and cognitive impairments-we will employ in vitro electrophysiology and behavioral assays to:
- Characterize sleep-dependent oscillations (e.g., slow oscillations, spindles, sharp-wave ripples) in Tg2576 mice and their role in memory consolidation.
- Assess the impact of epileptic activity on these oscillations, focusing on how seizures or interictal spikes alter their generation, synchronization, or coupling.
- Elucidate the role of serotonergic modulation (given your prior work on SSRIs) in the interaction between epilepsy and memory deficits, using pharmacological and genetic tools to target specific receptors.

By identifying the neural mechanisms linking epilepsy to impaired memory consolidation in AD, this project seeks to pave the way for therapeutic strategies that mitigate cognitive decline while addressing comorbid epileptic activity. Ultimately, the findings may inform the development of safer antidepressants or antiepileptic treatments tailored for AD patients. Un déséquilibre robuste entre excitation et inhibition a été mis en évidence au cours des deux dernières décennies dans pratiquement tous les modèles murins amyloïdes de la maladie d'Alzheimer (MA). L'apparition d'événements épileptiques (EE) - se manifestant principalement par des décharges épileptiformes intercritiques et, plus rarement, par des crises - a été démontrée comme précédant les marqueurs classiques de la MA, tels que les plaques amyloïdes, la sénescence neuronale ou les déficits cognitifs (revue dans Kazim et al., 2021). Ces EE ont longtemps été négligés, car ils produisent rarement des manifestations comportementales, en raison de leur prédominance pendant le sommeil, en particulier pendant le sommeil paradoxal (B. Szabo et al., 2023 ; Kam et al., 2016). Ces résultats précliniques ont permis des avancées majeures dans la compréhension et potentiellement le traitement de la maladie d'Alzheimer. En effet, si les mêmes EE silencieux étaient également un événement précoce chez les patients atteints de MA, ils pourraient expliquer la propagation rapide de la protéine -amyloïde dans le cerveau (Kamenetz et al., 2003) et rendre compte de la sclérose hippocampique progressive similaire à celle observée dans l'épilepsie (Kaestner et al., 2021). De plus, ces EE prédominants pendant le sommeil pourraient contribuer au déclin mnésique en perturbant les motifs oscillatoires parfaitement orchestrés impliqués dans les processus de consolidation mnésique liés au sommeil, à savoir les oscillations lentes, les fuseaux de sommeil et les sharp wave-ripple (Rasch & Born, 2013), comme cela a été démontré chez les patients épileptiques (Gelinas et al., 2016 ; Schiller et al., 2022) et dans le modèle murin APP/PS1 de la MA (Soula et al., 2023).
Plusieurs rapports issus de différentes études cliniques ont indiqué que les patients atteints de MA présentant des EE subissent une progression accélérée de la maladie par rapport aux patients sans EE (Horvath et al., 2021 ; Vöglein et al., 2020 ; Vossel et al., 2016), tandis que le traitement par lévétiracétam pourrait corriger cette évolution (Vossel et al., 2021). Un aspect moins cohérent entre ces études est la prévalence des EE dans la MA, qui varie de 2 % à 75 % (revue dans B. Szabo et al., 2022). Si certaines de ces divergences peuvent être attribuées aux différentes méthodes utilisées pour mesurer l'épilepsie, il est également plausible qu'elles proviennent d'un facteur encore non déterminé, tel que des données démographiques ou l'usage de médicaments pharmacologiques.

Les membres du CRCA ont été à l'avant-garde de l'étude préclinique de la comorbidité entre la MA et l'épilepsie. Nous avons caractérisé de manière approfondie le phénotype épileptique du modèle murin Tg2576 de la MA, en décrivant ses caractéristiques de base, y compris son apparition très précoce (Bezzina et al., 2015). Nos recherches ont révélé des mécanismes cellulaires potentiels, tels que des circuits hippocampiques modifiés (Krezymon et al., 2013) et un dysfonctionnement interneuronal, en particulier dans la région CA2 de l'hippocampe (Cattaud et al., 2018 ; Rey et al., 2022). Par ailleurs, nous avons examiné l'implication de la neurotransmission noradrénergique, mais pas dopaminergique, dans ce modèle (B. Szabo et al., 2023, 2024). Dans le cadre d'une récente collaboration entre le CRCA, le Centre de Recherche Cerveau et Cognition (CerCo) et le CHU de Toulouse, nous avons également lancé un essai clinique sur ce sujet (EREMAD, NCT03923569). Nous avons été surpris de constater que seulement 10 % des patients présentaient une épilepsie (B. Szabo et al., 2026), avec une prévalence similaire à celle du groupe témoin et bien inférieure à celle observée dans la plupart des études. En approfondissant les causes de cette disparité, nous avons découvert que le facteur différenciant entre les études rapportant une faible prévalence des EE chez les patients atteints de MA (comme la nôtre et celle de Brunetti et al., 2020) et celles rapportant une prévalence élevée (par exemple, Vossel et al., 2016 ; Horvath et al., 2018 ; Lam et al., 2020) est l'inclusion de patients sous traitement antidépresseur - des médicaments qui étaient exclus dans notre étude ainsi que dans celle de Brunetti. Des expériences en cours montrent que les antidépresseurs augmentent l'épilepsie chez les souris Tg2576 et accélèrent leur déclin cognitif.
electrophysiologie in vivo
comportement (tests de mémoire)
pharmacologie

Le ou la candidate devra posséder un Master de Neurosciences avec une bonne maitrise des concepts d'anatomie fonctionnelle du réseau de la mémoire et du sommeil.

Il ou elle devra faire preuve d'autonomie, de curiosité, de bonnes capacité rédactionnelles et d'esprit de synthèse.

Compétences facultatives mais appréciées :
Electrophysiologie
Analyse du comportement chez la souris
Chirurgie stéréotaxique chez la souris
Analyse du signal / Codage (Matlab et/ou Python, Deep-learning)