Thèse Rôles du Microenvironnement Tumoral dans la Chimiorésistance Acquise au Folfirinox dans le Cancer du Pancréas. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Corinne BOUSQUET ORCID 0000000225010593 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la forme la plus fréquente de cancer du pancréas et reste associé à un pronostic particulièrement défavorable, avec une survie à cinq ans d'environ 13 % (1). Chez les patients en bon état général, le protocole FOLFIRINOX (5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) constitue le traitement de première ligne de référence. Cependant, malgré une réponse initiale souvent favorable, la majorité des patients développent rapidement une résistance thérapeutique (2).
Cette résistance pourrait être en partie médiée par le microenvironnement tumoral (TME), qui représente plus de 80 % du volume tumoral dans le PDAC. Le TME est caractérisé par une réaction desmoplasique importante, liée à l'accumulation d'une matrice extracellulaire dense produite principalement par les fibroblastes associés au cancer (CAFs). Il comprend également de nombreuses cellules immunitaires, majoritairement immunosuppressives chez la plupart des patients.
Le projet de thèse vise à caractériser les mécanismes impliqués dans l'acquisition de la chimiorésistance au FOLFIRINOX dans le PDAC, en particulier ceux dépendant du microenvironnement tumoral. Ce travail s'appuiera sur une cohorte de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDXs) présentant une résistance acquise au FOLFIRINOX associée au stroma tumoral et à une composante immunitaire. Le projet combinera analyses transcriptomiques et bioinformatiques sur PDX et données publiques (cohortes de patients) pour l'identification de mécanismes tumoraux et stromaux associés à la chimiorésistance, des validations par technique d'immunofluorescence multiplex de l'expression des cibles dans les cellules d'intérêt et notamment les CAFs, populations cellulaires largement étudiées dans l'équipe, et enfin l'étude du rôle fonctionnel des cibles identifiées à l'aide de modèles in vitro de co-cultures 2D et 3D entre CAFs et cellules les tumorales, et immunitaires.
En conclusion, ce projet ambitionne de mieux comprendre les interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement dans l'acquisition de la résistance au FOLFIRINOX, afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles d'améliorer la prise en charge des patients atteints de PDAC.
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la forme la plus fréquente de cancer du pancréas et reste associé à un pronostic particulièrement défavorable, avec une survie à cinq ans d'environ 13 % (1). Chez les patients en bon état général, le protocole FOLFIRINOX (5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) constitue le traitement de première ligne de référence. Cependant, malgré une réponse initiale souvent favorable, la majorité des patients développent rapidement une résistance thérapeutique (2). Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la chimiorésistance acquise pourrait permettre l'élaboration de thérapies combinées capables d'améliorer l'efficacité des traitements de cette maladie.

Culture cellulaire, Cytométrie en flux, Techniques de biochimie et biologie moléculaire (Western blot, RTqPCR). Immunonofluorescence multiplex sur tissus tumoral.
Point important, la candidate qui bénéficiera de ce projet doctoral est déjà identifiée. En effet, Pauline Pelloie, en M2 cancérologie, réalise actuellement son stage de Master 2 au sein de notre équipe sur cette thématique. Son profil, ainsi que ses compétences acquises durant son cursus scientifique, lui permettent d'être une candidate idéale pour ce projet de thèse.