Thèse une Approche Multidisciplinaire pour Comprendre la Dynamique de l'Actomyosine et du Noyau Cellulaire en Réponse à Cxcl12a - Cxcr4b Lors de la Migration Cellulaire Collective. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : MCD - Molecular, Cellular and Developmental Biology Unit Direction de la thèse : Julie BATUT ORCID 0000000219842094 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-24T23:59:59 Chez le poisson zèbre, la signalisation chimiokine Cxcl12a et son récepteur Cxcr4b joue un rôle clé dans la morphogenèse des placodes olfactives. Cette voie contrôle la migration et l'organisation des cellules pour former l'épithélium olfactif, un processus encore mal caractérisé. Grâce à l'utilisation d'un modèle mathématique basé-agent, nous avons mis en évidence une hétérogénéité spatiale des cellules en réponse à Cxcl12a. Bénéficiant maintenant d'un transcriptome à l'échelle de la cellule, notre objectif est de quantifier l'hétérogénéité cellulaire pour analyser son impact sur le comportement collectif des cellules. Un nouveau modèle mathématique intégrant cette hétérogénéité sera développé afin d'en tester numériquement ces effets. En intégrant simulations numériques et validations expérimentales, le projet de thèse caractérisera les réseaux géniques et les mécanismes par lesquels la signalisation Cxcl12a coordonne spatialement l'adhésion cellulaire pendant la morphogenèse des placode olfactives. La morphogenèse repose sur des interactions complexes entre des signaux extracellulaires et l'action de facteurs de transcription intracellulaires, reliant identité de position et spécificité cellulaire ; et nécessitant des mouvements coordonnés, des interactions cellule-cellule et cellule-matrice afin de former des tissus fonctionnels. Les placodes olfactives (PO) constituent un modèle privilégié pour étudier ces mécanismes de morphogenèse, notamment chez le poisson zèbre, lequel offre des avantages majeurs en génétique, imagerie et accessibilité embryonnaire.
Chez le poisson zèbre, les précurseurs des PO apparaissent dès 12 heures post-fécondation (hpf) à la bordure de la plaque neurale, puis convergent activement pour former deux clusters sphériques entre 18 et 21 hpf. Un mouvement passif latéral affine ensuite leur forme, aboutissant à la formation de l'épithélium olfactif à 24 hpf. Malgré des avancées, les mécanismes précis de cette morphogenèse restent mal caractérisés. Un élément clé est la voie de signalisation Cxcl12a-Cxcr4b : le récepteur cxcr4b est exprimé par les cellules olfactives tandis que son ligand cxcl12a est produit par la plaque neurale adjacente. Nos travaux antérieurs ont montré que cette voie est essentielle au contrôle de la morphogenèse de la PO, en aval du facteur Neurog1.
Afin de comprendre comment la chimiotaxie via Cxcl12a influence l'organisation des cellules olfactives le long de l'axe antéro-postérieur (AP), nous avons développé un modèle mathématique basé-agent (iScience 2025). Dans ce modèle, la position des cellules dépend de leur motilité et de trois paramètres : la chimiotaxie (chem, b) et les interactions cellule-cellule (cell-cell, a), et cellule-matrice extra cellulaire (cell-ecm, c). Ce modèle reproduit pleinement la morphogenèse des PO dans des conditions contrôles. Il fonctionne également dans des expériences de sauvetage, lorsque l'expression de cxcl12a est restaurée dans les trois régions : antérieure (A), moyenne (M) et postérieure (P). Grâce à des manipulations expérimentales, nous avons récemment montré que ces prédictions sont validées in vivo pour les régions M et P. Cependant bien que prédit par le modèle, une restauration par une source A de Cxcl12a, ne permet pas de restaurer la mise en place du tissu, révélant ainsi une hétérogénéité spatiale, le long de l'axe AP. Nos résultats indiquent que l'activation de la voie Cxcl12a est mosaïque et hétérochronique (iScience, 2025). Nous avons récemment réalisé des transcriptomes en cellule unique (scRNAseq) à différents stades du développement, en conditions contrôles et mutantes pour cxcl12a. Les résultats indiquent une surexpression précoce de molécules d'adhésion dans les cellules olfactives déficientes en cxcl12a. Cxcl12a pourrait donc modifier les interactions cell-cell et cell-ecm.

Le ou la candidate doit avoir de solides connaissances en biologie du développement comme en modèles mathématiques appliquées à la biologie et en bio-informatique et en science des données. Une expertise en imagerie sur le vivant et une connaissance du modèle de l'embryon de poisson zèbre seraient appréciées.