Thèse Régulation des Intégrines et Dynamique du Cytosquelette d'Actine dans la Biologie des Ostéoclastes et les Tumeurs Osseuses H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IPBS - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale Direction de la thèse : Christel VEROLLET ORCID 0000000210799085 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 L'os subit un remodelage continu, qui repose principalement sur l'action concertée et équilibrée des ostéoblastes, responsables de la formation osseuse, et des ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse. Avec l'âge et dans certaines pathologies, en particulier les cancers osseux et les métastases, un déséquilibre du remodelage osseux s'installe au profit des ostéoclastes, conduisant à une diminution progressive de la masse osseuse et au développement de l'ostéoporose. Ce processus crée un cercle vicieux où la destruction osseuse alimente la croissance tumorale. La qualité de vie des patients est gravement altérée en raison de complications telles que douleurs et fractures. Les ostéoclastes ont été identifiés comme une cible cellulaire d'intérêt dans la lutte contre les tumeurs osseuses. Il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent leur formation, leur activité et les interactions par lesquelles les cellules tumorales perturbent l'équilibre du remodelage osseux. Les ostéoclastes sont des cellules myéloïdes multinucléées résultant de la fusion de précurseurs mononucléés. La fusion et l'activité des ostéoclastes sont des processus complexes impliquant le cytosquelette d'actine et les intégrines, mais les mécanismes sous-jacents restent inconnus. Les travaux menés conjointement par notre équipe et l'équipe du Dr. Frédéric Lagarrigue à l'IPBS ont permis d'identifier plusieurs protéines, notamment Rap1, RIAM et Lamellipodine, comme des acteurs clés du couplage entre l'activation des intégrines et la dynamique du cytosquelette d'actine. Nos premiers résultats montrent que l'inhibition de leur expression ou de leur régulation dans les ostéoclastes réduit leur capacité de résorption osseuse.

Le doctorant développera un programme de recherche innovant visant à élucider le rôle de ces régulateurs dans la biologie des ostéoclastes. Nous utiliserons des modèles uniques de souris génétiquement modifiées, afin de déterminer la contribution de ces voies à l'ostéoclastogénèse in vitro, ex vivo et in vivo. A l'échelle cellulaire, nous nous intéresserons plus particulièrement aux structures d'actine adhésives spécialisées, notamment les nanotubes membranaires, les podosomes et les zones de scellement. L'implication de la régulation des intégrines sera d'abord étudiée in vivo chez des souris mutantes naïves, dans des conditions physiologiques. Nous évaluerons ensuite, comme preuve de concept, l'impact de l'interférence avec la mécanique des intégrines sur la progression des tumeurs osseuses, en utilisant des modèles murins d'ostéosarcome et de métastases mammaires osseuses. Ce programme de travail sera mené au sein du consortium réunissant notre équipe et l'équipe du Dr Frédéric Lagarrigue, et bénéficiera de l'expertise reconnue de ce dernier dans l'étude de la régulation des intégrines. À terme, ces travaux pourraient ouvrir la voie au développement d'approches thérapeutiques innovantes capables de limiter la progression tumorale, de réduire la fragilité osseuse et d'améliorer la prise en charge des patients atteints de métastases osseuses.
We have identified a critical role for integrin adhesion receptor activation and its coupling to the actin cytoskeleton in osteoclast function. Building on these initial findings, we will investigate the functional consequences of disrupting integrin mechanics in order to better understand their contribution to osteoclast formation and their involvement in bone tumor progression. To address this, we will use two mouse models associated with pathological bone loss: osteosarcoma and bone metastases originating from mammary tumors. In parallel, complementary experiments will be conducted using human osteoclast precursors, tumor cells, and patient-derived bone or tumor samples to validate the clinical relevance of the identified mechanisms. These studies will allow us to assess the contribution of osteoclasts to tumor cell survival and proliferation, with the ultimate goal of disrupting the vicious cycle between osteoclasts and cancer cells that drive bone destruction and disease progression. - Cell culture and engineering
- Advanced fluorescence and confocal microscopy
- Animal experimentation, mouse model
- Histology and immunohistochemistry
- Transcriptomics and proteomics
- Flow cytometry
- ELISA
- Patient tissue handling and use

Les candidats doivent être titulaires d'un master (ou équivalent) en biologie et posséder de solides connaissances en biologie cellulaire et en recherche sur le cancer. Nous recherchons un candidat très motivé et dynamique, capable de travailler efficacement en équipe tout en faisant preuve d'autonomie et d'initiative. De solides compétences en communication scientifique, tant à l'oral qu'à l'écrit, sont indispensables. Une expérience théorique et technique préalable dans le domaine de l'expérimentation animale et de la biologie moléculaire serait très appréciée.