Thèse Estetrol et Vieillissement Artériel Vers une Protection Vasculaire Durable par Modulation Sélective de Er H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Coralie FONTAINE ORCID 000000027253922X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-01T23:59:59 Le vieillissement artériel se caractérise par une altération progressive de la fonction endothéliale et une rigidification de la paroi vasculaire, contribuant au développement de l'athérosclérose et de l'hypertension, deux déterminants majeurs du risque cardiovasculaire. Chez les femmes, ce risque augmente nettement après la ménopause, en lien notamment avec l'arrêt de la production ovarienne d'estradiol (E2), un oestrogène aux effets vasculoprotecteurs. Les résultats de l'étude WHI (Women's Health Initiative) ont profondément modifié la perception de l'hormonothérapie de la ménopause, en montrant que les traitements hormonaux conventionnels ne réduisaient pas le risque cardiovasculaire dans la population étudiée, tout en confirmant certains risques, notamment thromboemboliques et mammaires. Cependant, des analyses ultérieures ont mis en évidence l'importance de l'âge et du délai d'initiation du traitement après la ménopause : l'hormonothérapie semble associée à des effets cardiovasculaires plus favorables lorsqu'elle est initiée précocement, mais non lorsqu'elle est débutée tardivement chez des femmes plus âgées. Ces observations ont conduit au concept de « fenêtre d'opportunité » et soulignent la nécessité de mieux comprendre les interactions entre vieillissement artériel, carence oestrogénique et réponse vasculaire aux oestrogènes.

Dans ce contexte, l'estetrol (E4), un oestrogène naturel produit par le foie foetal pendant la grossesse, suscite un intérêt croissant comme nouvelle option hormonale. L'E4 est actuellement développé dans différentes indications liées à la santé des femmes, notamment pour le traitement des symptômes climatériques de la ménopause. Son profil pharmacologique particulier, associé à un impact hépatique limité, pourrait permettre de réduire certains effets indésirables observés avec les oestrogènes conventionnels, notamment le risque thromboembolique.

Des travaux antérieurs de l'équipe ont montré que l'E2 et l'E4 exercent tous deux des effets protecteurs artériels chez les jeunes souris ovariectomisées, via l'activation du récepteur des oestrogènes ER. Toutefois, ces deux oestrogènes mobilisent des mécanismes d'action distincts. Alors qu'une partie de la protection vasculaire induite par l'E2 dépend du ER membranaire dans les cellules endothéliales, l'E4 agit principalement via le ER nucléaire, notamment dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Nos résultats préliminaires indiquent par ailleurs que l'effet bénéfique de l'E2 sur la cicatrisation endothéliale est perdu chez les souris femelles d'âge moyen, alors que l'effet de l'E4 semble préservé.

Dans ce projet de thèse, nous faisons l'hypothèse que le profil d'activation spécifique de l'E4 pourrait conférer une protection artérielle plus durable au cours du vieillissement que celle induite par les oestrogènes conventionnels. Le projet visera à déterminer comment l'âge modifie la signalisation vasculaire de ER et à comparer les réponses artérielles à l'E2 et à l'E4. Il sera organisé autour de trois axes : 1) déterminer l'effet du vieillissement sur l'expression, la localisation et l'activité de ER dans les artères de souris femelles, en distinguant les voies nucléaires et membranaires ainsi que leur contribution dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires ; 2) identifier les mécanismes moléculaires responsables des effets différentiels de l'E2 et de l'E4 au cours du vieillissement artériel, à l'aide d'approches transcriptomiques et d'analyses fonctionnelles ; 3) évaluer l'étendue de la protection artérielle conférée par l'E4 en comparaison avec l'E2, notamment dans des modèles de réparation endothéliale, de dysfonction vasculaire et d'athérosclérose.

Ce projet permettra de mieux comprendre les bases cellulaires et moléculaires de la perte de réponse vasculaire à l'E2 avec l'âge, et d'évaluer si l'E4 peut maintenir une protection artérielle dans un contexte de vieillissement. Le vieillissement artériel s'accompagne d'une altération de la fonction endothéliale et d'une rigidification vasculaire, contribuant à l'augmentation du risque cardiovasculaire chez les femmes après la ménopause, en lien avec la perte de production ovarienne d'estradiol (E2). Les données cliniques sur l'hormonothérapie ont mis en évidence l'importance du moment d'initiation du traitement, tandis que nos résultats préliminaires montrent que l'effet vasculoprotecteur de l'E2 est perdu chez les souris femelles d'âge moyen, alors que celui de l'estetrol (E4) semble préservé. Ce projet de thèse vise à comprendre comment le vieillissement modifie la signalisation vasculaire de ER et à déterminer si le profil d'activation spécifique de l'E4 permet de maintenir une protection artérielle durable au cours du vieillissement.

Une motivation forte pour la recherche expérimentale in vivo, la biologie vasculaire et la santé cardiovasculaire des femmes sera particulièrement appréciée.Le/la candidat(e) devra faire preuve de rigueur scientifique, d'autonomie progressive, d'organisation, d'esprit critique et d'une bonne capacité à travailler en équipe. Des compétences en analyse statistique, en gestion des données expérimentales et en communication scientifique, écrite et orale, seront également importantes pour la bonne conduite du projet.