Thèse Schlafen-11 Comme Facteur Délétère de l'Hôte Favorisant les Lésions de la Barrière Hémato-Encéphalique Lors d'Une Infection par Salmonella Typhi H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IPBS - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale Direction de la thèse : Etienne MEUNIER ORCID 0000000236514877 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 La fièvre typhoïde, causée par Typhoid fever Salmonella enterica sérovar Typhi, demeure un défi majeur de santé publique mondiale, notamment en raison de l'émergence rapide de souches multirésistantes (MDR) et ultrarésistantes (XDR). Ces variants résistants échappent de plus en plus aux antibiotiques de première ligne, créant un besoin urgent de mieux comprendre les interactions hôte-pathogène et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Un facteur majeur de virulence de S. Typhi est la toxine typhoïdique, une génotoxine bactérienne contenant la sous-unité de type DNase CdtB. Cette toxine induit des dommages à l'ADN de l'hôte ainsi qu'une accumulation d'ADN simple brin (ssDNA) dans les cellules infectées. Les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique (BHE) sont particulièrement sensibles aux lésions induites par la toxine typhoïdique, ce qui contribue à une dysfonction vasculaire, à une neuroinflammation et à des manifestations neurologiques telles que le délire observé dans les formes chroniques ou sévères de la fièvre typhoïde. Fait important, des rapports médicaux ont montré un lien étroit entre les souches résistantes aux antibiotiques de S. Typhi et le développement de symptômes neurologiques chez les patients atteints, notamment en raison de la production chronique de la toxine typhoïdique.

Des travaux récents du laboratoire d'accueil ont identifié Schlafen-11 (SLFN11) comme un médiateur essentiel de la mort cellulaire induite par la toxine typhoïdique dans les cellules endothéliales humaines de la BHE. Des données préliminaires indiquent également que l'activation de SLFN11 supprime la traduction protéique, induit un stress ribotoxique via l'activation de la kinase ZAK, puis déclenche l'inflammasome NLRP1. Cette cascade de signalisation favorise la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-18 et aboutit à une mort cellulaire inflammatoire pyroptotique.

Bien que SLFN11 soit connu comme une nucléase inductible par les interférons impliquée dans la surveillance de l'ADN et la défense antivirale, son rôle au cours des infections bactériennes reste encore mal compris. Des données émergentes suggèrent que SLFN11 peut détecter l'ADN simple brin généré lors d'un stress génotoxique, soulevant l'hypothèse qu'il agit comme un capteur immunitaire inné des dommages à l'ADN induits par les toxines lors de l'infection par S. Typhi.

Ce projet de doctorat vise à élucider les mécanismes moléculaires reliant l'activation de SLFN11 à la signalisation de l'inflammasome dans les cellules endothéliales de la BHE exposées à la toxine typhoïdique. Plus précisément, le projet étudiera comment l'ADN simple brin induit par la toxine active SLFN11, entraînant un arrêt de la traduction, un stress ribotoxique médié par ZAK et l'activation de l'inflammasome NLRP1. En parallèle, le projet évaluera l'importance clinique et pathologique de l'axe de signalisation SLFN11-ZAK-NLRP1 dans des modèles avancés de BHE humaine et explorera son potentiel thérapeutique comme cible visant à limiter la neuroinflammation et les lésions tissulaires au cours de la fièvre typhoïde.

Dans l'ensemble, ce travail cherche à mettre en évidence une voie immunitaire innée jusqu'alors méconnue reliant le stress génotoxique bactérien à l'activation de l'inflammasome et à la pathologie inflammatoire, ouvrant potentiellement de nouvelles perspectives pour des thérapies dirigées contre l'hôte dans les formes sévères de fièvre typhoïde et les infections associées. Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi), the causative agent of typhoid fever, remains a major global health burden, causing approximately 9-11 million infections and 110,000-160,000 deaths annually worldwide. The rapid emergence of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) S. Typhi strains, resistant to fluoroquinolones, cephalosporins, and azithromycin, severely limits therapeutic options and increases the risk of severe disease dissemination.

A major virulence factor of S. Typhi is the typhoid toxin, a genotoxin containing the DNase-like subunit CdtB, which induces host DNA damage and generation of single-stranded DNA (ssDNA). Typhoid toxin preferentially targets endothelial, epithelial, and immune cells, contributing to inflammation, vascular dysfunction, and blood-brain barrier (BBB) alterations. Importantly, 15-20% of typhoid fever patients develop neurological symptoms such as delirium, which have recently been associated with typhoid toxin-mediated BBB endothelial damage. To this regard, medical reports show a strong link between antibiotic resistant strains of S. Typhi and the development of neurological symptoms in patients, notably due to the chronic production of the typhoid toxin. These pathogenic mechanisms highlight the importance of understanding host pathways at the Blood Brain Barrier sensing genotoxin-induced stress responses during S. Typhi infection.

Innate immune responses classically rely on pattern recognition receptors (PRRs) that detect microbial products; however, emerging evidence indicates that host-derived stress signals generated during infection may also activate immune responses. In this context, preliminary data from the host laboratory identified Schlafen-11 (SLFN11) as a key mediator of typhoid toxin-induced cell death in human BBB endothelial cells. Our results further showed that SLFN11 activation inhibits protein translation, activate the ribotoxic stress kinase ZAK, and trigger the human NLRP1 inflammasome, leading to IL-1/IL-18 release and pyroptotic (necrotic) cell death.

SLFN11 belongs to the Schlafen family of interferon-inducible nucleases involved in DNA surveillance, RNA metabolism, and antiviral defense. Recent studies demonstrated that SLFN11 senses ssDNA generated during genotoxic stress; however, its role during bacterial infections and its contribution to Typhoid Toxin-driven host pathology remains unexplored. Together, these findings suggest that SLFN11 may function as a novel innate immune sensor linking microbial genotoxic stress to inflammasome activation and inflammatory pathology during S. Typhi infection.

Scientific Hypothesis and Objectives

We hypothesize that typhoid toxin-induced DNA damage generates ssDNA fragments that activate SLFN11 nuclease activity, leading to translational arrest, ribotoxic stress, activation of ZAK signaling, and subsequent NLRP1 inflammasome activation.

This PhD project is structured around two objectives:

- Decipher the molecular mechanisms linking SLFN11 activation to NLRP1 inflammasome signaling in BBB endothelial cells exposed to typhoid toxin.
- Determine the pathological relevance and therapeutic targeting of the SLFN11-ZAK-NLRP1 axis in human BBB models.

Biochimie, immunologie, biologie cellulaire, microbiologie