Thèse Apoptotic Cardiomyocyte Cues Governing Endocardial-To-Immune Plasticity During Zebrafish Cardiac Regeneration H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : RESTORE Direction de la thèse : Philippe VALET Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 L'infarctus du myocarde (IM) est une cause majeure de morbidité dans le monde, en particulier chez les populations vieillissantes. Contrairement aux mammifères adultes, qui réparent le tissu cardiaque par une cicatrice fibreuse permanente, le poisson zèbre présente une capacité remarquable et robuste de régénération complète du coeur. Ce succès repose sur le remplacement du myocarde perdu par la production rapide de nouveaux cardiomyocytes (CM) et une réponse immunitaire coordonnée et auto-limitée. Cependant, les signaux initiaux déclenchant cette séquence régénérative restent mal définis, limitant notre compréhension des étapes précoces du processus et des signaux déclencheurs.
Des données récentes montrent que, lors de la régénération cardiaque chez le poisson zèbre, un sous-ensemble de cellules endocardiques activées (EdC) acquiert un profil transcriptomique de type immunitaire, incluant une augmentation de la présentation d'antigènes. Des observations suggèrent aussi que, dans ce contexte régénératif, les EdC peuvent adopter des caractéristiques de type hématopoïétique, contribuant potentiellement à des populations immunitaires. La dynamique de ces transitions, leurs rôles fonctionnels et les signaux moléculaires qui les initient restent largement inexplorés. Dans ce contexte, les signaux issus des CM de la zone bordure peuvent façonner l'environnement local, notamment l'état d'activation des EdC. Les CM en apoptose peuvent activer des hubs de signalisation influençant les cellules parenchymateuses et immunitaires voisines, modulant ainsi finement le microenvironnement régénératif et sa résolution dans le temps.
Nous posons l'hypothèse que des signaux dérivés de la lésion, libérés par les CM apoptotiques, instruisent les EdC à adopter des caractéristiques de type immunitaire, un processus potentiellement crucial pour une régénération cardiaque efficace et correctement contrôlée. Pour tester cette hypothèse, nous mènerons un programme de doctorat complet en trois volets sur 36 mois à l'Institut RESTORE à Toulouse.
- WP1 : Caractérisation spatio-temporelle des tissus. Nous utiliserons un modèle larvaire d'ablation des CM ainsi que le modèle adulte de cryolésion pour caractériser en profondeur les transitions endocardiques. Grâce à l'imagerie en temps réel haute résolution et à l'immunohistochimie, nous cartographierons l'apparition et la progression de ces caractéristiques afin de définir leur contribution au microenvironnement régénératif, en utilisant des rapporteurs et marqueurs immunitaires spécifiques et validés.
- WP2 : Identification des signaux apoptotiques dérivés des CM. Nous analyserons le protéome des corps apoptotiques issus des CM afin d'identifier les facteurs régulant la reprogrammation des EdC. En intégrant ces données à des jeux RNA-seq unicellulaires de haute qualité et via une modélisation ligand-récepteur, nous identifierons des candidats clés, comparés au protéome circulant humain pour renforcer la pertinence translationnelle et la robustesse des cibles identifiées.
- WP3 : Test causal des voies de signalisation. Nous utiliserons des approches d'édition génomique pour établir un lien mécanistique direct entre apoptose des CM et reprogrammation endocardique. En exprimant des récepteurs dominants négatifs dans les EdC, nous testerons le rôle de ces paires ligand-récepteur dans les transitions et le succès régénératif, évalué par la dédifférenciation, la prolifération des CM et la résolution de la cicatrice.
Ce projet établira un cadre conceptuel positionnant la mort cellulaire comme instructeur de la réparation tissulaire et apportera des bases solides pour développer des stratégies innovantes visant à favoriser une régénération cardiaque efficace chez l'humain, en limitant la fibrose maladaptative, en améliorant la réparation fonctionnelle et en ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques. Heart regeneration represents a fundamental biological divergence between mammals and regenerative vertebrates such as the zebrafish. Following myocardial injury, zebrafish rapidly replace lost cardiomyocytes and orchestrate a transient, pro-regenerative immune response, whereas mammals develop permanent fibrotic scars. Although recent data have revealed that endocardial cells activate immune-like programs during regeneration, the molecular cues that initiate this transition remain unidentified. Apoptotic cardiomyocytes are emerging as potent signaling hubs capable of shaping their microenvironment, yet their role in instructing endocardial activation has not been explored. Deciphering these early injury-derived signals is crucial to understand how tissue damage is converted into a regenerative response and may reveal conserved ligand-receptor pathways with translational potential for cardiac repair.

Compétences en microscopie et en imagerie
Compétences en immunohistochimie et en immunofluorescence
Connaissances et expérience en biologie moléculaire
Connaissances de base en outils computationnels (analyse d'expression génique et statistiques)