Thèse Effets Cocktail de Pesticides Ciblant le Métabolisme Mitochondrial dans des Modèles d'Organoïdes Cérébraux Humains Co-Cultivés avec des Cellules Souches de Glioblastome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Anthony LEMARIE ORCID 0000000265234962 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Le glioblastome (GBM), tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte, reste associé à un pronostic extrêmement défavorable malgré les avancées thérapeutiques récentes. Parmi les facteurs de risque de gliome environnementaux suspectés, l'exposition aux pesticides apparaît comme un déterminant majeur du risque de gliome. Cependant, les effets combinés (« effets cocktail ») de ces composés, pourtant fréquemment utilisés conjointement en agriculture, demeurent largement méconnus.
Les premiers travaux du laboratoire démontrent que certains pesticides ciblant le métabolisme mitochondrial induisent des altérations métaboliques et une neurotoxicité dans des cellules neurales humaines. Par ailleurs, les cellules souches de glioblastome (GSC), impliquées dans la résistance thérapeutique et les récidives tumorales, présentent une forte dépendance au métabolisme mitochondrial, suggérant une vulnérabilité particulière à ces expositions environnementales.
Ce projet de thèse vise à évaluer l'impact de pesticides mitotoxiques, utilisés seuls ou en combinaison, sur des modèles cellulaires neuraux humains sains et tumoraux, en étudiant leurs effets sur le métabolisme énergétique, la viabilité cellulaire ainsi que les capacités prolifératives et invasives des GSC. L'étude reposera sur des modèles cellulaires 2D conventionnels ainsi que sur des organoïdes cérébraux humains implantés avec des GSC issues de tumeurs de patients. Ce modèle 3D innovant permettra de reproduire plus fidèlement la complexité du microenvironnement cérébral et tumoral.
Ces recherches contribueront à mieux comprendre comment une exposition à des pesticides largement utilisés en agriculture, en particulier lorsqu'ils sont combinés, peut influencer les fonctions et le métabolisme des cellules neurales humaines, ainsi que les capacités des cellules souches de glioblastome à proliférer, envahir les tissus, résister aux traitements et contribuer aux processus de récidive tumorale. Elles participeront également au développement d'un modèle expérimental 3D pertinent pour les études de neurotoxicité et de tumorigenèse cérébrale, tout en favorisant la réduction du recours aux modèles animaux. Le glioblastome (GBM), gliome de plus haut grade et tumeur cérébrale primitive la plus agressive, reste associé à une très faible survie malgré les traitements actuels (1,2). Parmi les facteurs environnementaux prédisposants suspectés, l'exposition aux pesticides apparaît comme un déterminant important du risque de gliome chez l'adulte et l'enfant (3). Nos données préliminaires montrent que certains fongicides ciblant le métabolisme mitochondrial induisent des adaptations métaboliques et une neurotoxicité dans des cellules progénitrices neurales (NPC) humaines (4). Pourtant, les effets combinés (« effets cocktail ») de ces composés, fréquemment utilisés conjointement en agriculture, demeurent encore très peu étudiés alors qu'ils peuvent générer des effets biologiques inattendus (5). De plus, des résultats obtenus au sein d'une cohorte de patients suivis à l'IUCT suggèrent une incidence accrue de GBM et une survie réduite chez les agriculteurs.
Une cause majeure d'échec thérapeutique dans le GBM repose sur les cellules souches de glioblastome (GSC), caractérisées par une forte capacité d'auto-renouvellement, une grande plasticité et une résistance élevée aux traitements (6,7). Nos travaux, en accord avec la littérature, montrent que ces cellules dépendent fortement du métabolisme mitochondrial et sont capables d'adapter leur métabolisme bioénergétique en réponse aux stress et aux traitements, suggérant une vulnérabilité particulière aux pesticides mitotoxiques (8,9). Ce projet de thèse vise à évaluer l'impact d'un cocktail de pesticides ciblant le métabolisme mitochondrial (mitotoxiques) sur des modèles cellulaires neuraux humains, qu'ils soient sains ou tumoraux (GSC). L'objectif est de déterminer si cette exposition modifie le métabolisme bioénergétique ; la prolifération et la viabilité de ces cellules ainsi que les capacités invasives des GSC et leur résistance aux traitements Au cours de cette thèse seront utilisés des modèles cellulaires humains 2D classiques (NPC, GSC) et une approche in vitro 3D innovante et plus prédictive des conditions in vivo, reposant sur l'emploi d'organoïdes cérébraux (cérébroïdes), en conditions physiologiques ou bien implantés avec des GSC.

- Master 2 en Biologie cellulaire ou Cancérologie.
- Connaissances en Métabolisme Cellulaire, Toxicologie, Tumeurs Cérébrales
- Compétences expérimentales : culture de lignées cellulaires humaines (modèles 2D et 3D) ; techniques d'études des ARN et des protéines (cytométrie de flux, western-blot, qPCR, Immunofluorescence...) ; mesures du métabolisme cellulaire (dosages enzymatiques, ATP, Seahorse), connaissances en informatique (Excel, Graphpad PRISM, Word) ; connaissance des bonnes pratiques de laboratoires ; connaissance des règles d'hygiène et de sécurité
- Qualités personnelles : rigueur expérimentale et scientifique. Capacité à travailler de manière autonome et en équipe multidisciplinaire. Bonnes capacités de communication écrite et orale, pour publications et présentations scientifiques. Intérêt pour la recherche translationnelle en oncologie et pour l'étude de l'impact de l'exposome sur les tumeurs.