Thèse Dérégulations Moléculaires Conduisant à la Progression Leucémique dans le Syndrome de Déficit en Gata2 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Laetitia LARGEAUD ORCID 0000000153415427 Début de la thèse : 2026-11-02 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Le déficit en GATA2 est un syndrome de prédisposition défini par l'OMS caractérisé par une insuffisance médullaire et une hématopoïèse altérée. Ce contexte favorise l'émergence de clones porteurs d'anomalies somatiques conférant un avantage adaptatif. La nature des événements génétiques secondaires conditionne l'évolution vers une transformation leucémique, aboutissant au développement de syndromes myélodysplasiques et de leucémies aiguës myéloïdes de pronostic défavorable à un âge précoce. La monosomie 7 est fréquemment identifiée comme un événement clé de cette progression.
Ce projet combine l'analyse de cellules de patients et de modèles murins et s'articule autour de trois objectifs complémentaires. Il vise à caractériser l'impact des anomalies somatiques par scRNA-seq et à reconstituer l'histoire clonale par des analyses phylogénétiques basées sur des cultures en cellule unique et le séquençage du génome entier, afin d'optimiser le moment de la greffe. Enfin, la modélisation de la monosomie 7 dans des modèles murins Gata2 permettra d'étudier le rôle coopératif avec la mutation germinale de Gata2 dans la transformation leucémique.
Ce projet permettra d'identifier les mécanismes clés de la transformation leucémique, d'améliorer la prise de décision clinico-biologique des patients et d'ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques visant à limiter l'expansion clonale.

Les syndromes de prédisposition aux cancers du sang concernent particulièrement les enfants et les adultes jeunes en raison du risque élevé d'évolution vers des hémopathies malignes sévères. Le déficit en GATA2, reconnu par l'Organisation mondiale de la Santé, illustre la complexité des liens entre insuffisance médullaire, instabilité génétique et transformation leucémique. À l'échelle internationale, la compréhension des mécanismes conduisant aux syndromes myélodysplasiques et aux leucémies aiguës myéloïdes de haut risque demeure incomplète. L'amélioration du suivi des patients porteurs de prédispositions héréditaires nécessite l'identification de biomarqueurs prédictifs capables de guider la stratification du risque et les interventions précoces dans une approche de médecine de précision. Mon projet vise à mieux comprendre comment des anomalies acquises apparaissent et coopèrent au cours de l'évolution de la maladie, afin d'identifier ces biomarqueurs et d'améliorer la prise en charge et le pronostic des patients. 1/ identifier les mécanismes clés de la transformation leucémique
2/ améliorer la prise de décision clinico-biologique des patients
3/ ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques visant à limiter l'expansion clonale.
scRNA-Seq
Phylogénétique : séquençage du génome entier de colonies
Modèles murins : cytométrie en flux, RNA-Seq, ATAC-Seq, scRNA-Seq

Candidat(e) rigoureux(se), doté(e) d'un bon sens relationnel et capable de travailler de manière autonome. Des compétences en bioinformatique constitueraient un atout et des connaissances de base en hématologie sont requises.