Thèse Développement de Composés Chimiques Ciblant l'Activité des Cellules Souches Pré-Leucémiques des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques B. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Bastien GERBY ORCID 0000000226574200 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 La Leucémie Aiguë Lymphoblastique B (LAL-B) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Le traitement des patients reste actuellement un défi pour la communauté scientifique et médicale. En effet, les protocoles de chimiothérapie conventionnelle occasionnent de nombreux effets indésirables et ne préviennent également pas les phénomènes de rechute de la maladie. Ces rechutes sont induites par un petit contingent de cellules souches pré-leucémiques (pré-CSLs) résistantes, qui échappent aux chimiothérapies et servent de réservoir à la maladie. Le développement de nouvelles thérapies ciblant ces cellules représente donc un défi d'envergure dans le domaine de la recherche translationnelle.

L'objectif principal de ce projet de thèse est donc de développer de nouvelles stratégies ciblant les fonctions aberrantes des pré-CSLs. Dans ce cadre, notre équipe d'accueil génère et utilise des modèles d'études qui récapitulent fidèlement l'histoire naturelle de la LAL-B humaine et offrent un accès non restrictif aux pré-CSLs pour le développement de thérapies ciblées (Jamrog, PNAS 2018 ; Fregona, J. Exp. Med. 2024 ; Bayet, Cancer Res. 2025).

Le criblage d'une banque de 1040 molécules, issues de la Chimiothèque Nationale du CNRS, a récemment permis d'identifier un premier composé issu de la famille des tétronamides qui affecte la viabilité des cellules pré-leucémiques. Ce composé, développé par le laboratoire SPCMIB de l'Université de Toulouse, présente des caractéristiques physico-chimiques prometteuses. Ce projet de thèse consiste donc à synthétiser et évaluer l'effet d'analogues de cette tétronamide afin d'identifier un dérivé candidat ciblant efficacement l'activité et la résistance des pré-CSLs. Ces travaux de thèse détermineront l'impact du dérivé candidat sur la fonction des pré-CSLs ainsi que son mécanisme d'action.

Dans l'ensemble, ce projet vise à comprendre par une approche pluridisciplinaire couplant chimie, pharmacologique et biologie, la vulnérabilité des cellules initiant les leucémies de l'enfant pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. Les applications de cette étude sont tournées vers la thérapeutique puisque la compréhension des phénomènes d'initiation et de transformation leucémique ainsi que le développement de criblage chimique sur les cellules souches pré-leucémiques devraient permettre l'identification d'une nouvelle molécule candidate pour le traitement des LAL-B.
L'originalité majeure de ce projet est la prise en considération de l'hétérogénéité des cellules cancéreuses pour le développement d'une stratégie innovante pour découvrir de nouvelles thérapies ciblées. Ce projet impacte le domaine des cellules souches cancéreuse car vise à comprendre par une approche multidisciplinaire couplant chimie, pharmacologique et biologie, la vulnérabilité des cellules initiant les leucémies de l'enfant.

Dans ce contexte, nous proposons d'identifier un agent pharmacologique ciblant spécifiquement les pré-CSLs. Récemment, nous avons mis au point un protocole robuste pour le criblage de composés chimiques sur les cellules pré-leucémiques prenant en compte la complexité phénotypique des cellules de souris et leur dépendance pour leur microenvironnement. Le criblage d'une banque de 1040 composés chimiques issus de la Chimiothèque Nationale du CNRS a permis d'identifier une molécule, nommée 7E8, affectant la viabilité des CSLs. Développé par le laboratoire 'Synthèse et physico-chimie de molécules d'intérêt biologique' (SPCMIB, CNRS, UMR5068) de l'Université de Toulouse, 7E8 appartient à la famille des tétronamides et présente des caractéristiques physico-chimiques compatibles à une activité biologique. A l'interface entre chimie et biologie, l'objectif de cette thèse vise donc à développer des analogues de 7E8 afin d'identifier un dérivé candidat ciblant efficacement les propriétés de résistance des pré-CSLs.
En contraste avec le criblage de chimiothèques 'FDA-approved' utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour le repositionnement de médicaments existants, cette approche vise à valoriser l'émergence de molécules issues de laboratoires académiques du CNRS. Ce programme doctoral interdisciplinaire se trouve donc à l'interface entre la recherche fondamentale et translationnelle, car a pour ambition de déchiffrer les mécanismes fondamentaux qui régissent le développement des leucémies de l'enfant mais également de découvrir de nouvelles molécules ciblant les fonctions aberrantes des cellules à l'origine de cette maladie.
Les modèles ainsi que les approches technologiques nécessaires sont opérationnels. Ces approchent reposent en particulier sur l'expérimentation animale, les transplantations, les études in vitro et in vivo de cellules primaires de souris et de patients, de la culture cellulaire, cytométrie en flux, biologie moléculaire (clonage, RT-PCRq, séquençage a haut débit...), western blot et criblage chimique.

Point important, la candidate qui bénéficiera de ce projet doctoral est déjà identifiée. En effet, Emmanuelle Lhotellier, pharmacienne de formation, réalise actuellement son stage de Master 2 (Parcours Innovations Pharmacologiques) au sein de notre équipe sur cette thématique. Son profil, ainsi que ses compétences acquises durant son cursus scientifique, s'inscrivent parfaitement dans le caractère interdisciplinaire de ce projet de thèse.