Thèse Définir les Clés Moléculaires des Propriétés de Plasticité des Cellules Souches Mésenchymateuses de Moelle Osseuse Humaines Lors du Vieillissement H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : RESTORE Direction de la thèse : Frédéric DESCHASEAUX ORCID 0000000178220896 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) de moelle osseuse (MO) sont des cellules souches ayant des propriétés de plasticités remarquables à l'origine de la formation de l'ensemble des constituants du squelette. Ainsi, les CSM peuvent se différencier en une variété de cellules matures constituant ce tissu comme les ostéoblastes (qui forment l'os), les chondrocytes (forment le cartilage), les adipocytes (cellules où la fonction est de stocker ou de délivrer l'énergie sous forme d'acide gras), et les cellules périvasculaires de type péricytes. Les études in vitro et in vivo montrent que l'ensemble de ces cellules sont capables de se dédifférencier ou de se trans-différencier d'un lignage à l'autre de manière dynamique lors du développement mais aussi dans des conditions physiologiques ou pathologiques comme dans un contexte tumoral. Cette plasticité est nécessaire à une réponse adaptative rapide des CSM et de sa progénie aux fluctuations environnementales et aux changements physiopathologiques de l'os. Cependant, avec le vieillissement, cette plasticité des CSM diminue, contribuant à des défauts majeurs dans le tissu squelettique, comme dans l'ostéoporose où la balance ostéo-anabolisme / ostéo-catabolisme (ou remodelage osseux) penche du côté catabolisme, diminuant ainsi les propriétés physique et physiologique de l'os.
L'ostéoporose est une pathologie très répandue entrainant des fragilités osseuses menant à une plus grande fréquence de fractures mais aussi à des défauts majeurs des apports physiologiques de l'os. D'un point de vue mécanistique, dans la MO âgée, la différenciation des CSM s'oriente préférentiellement vers le lignage adipocytaire, conduisant à une MO adipeuse (ou MOAT) au détriment du lignage ostéoblastique et donc à la formation de matrice osseuse. De manière intéressante, l'engagement adipeux peut être réversible car les adipocytes médullaires sont capables de se dédifférencier pour redevenir des CSM, par exemple après lésion ou lors de besoins importants de cellules hématopoïétiques comme les cellules de l'immunité.
Cependant, il existe un manque de connaissances au niveau des CSM elles-mêmes mais aussi des adipocytes médullaires comme dans les mécanismes moléculaires de la plasticité des CSM et de sa progénie notamment lors du remodelage osseux. En effet, malgré l'avènement de nouvelles technologies de type NGS comme le scRNAseq, il existe encore de nombreuses zones d'ombres dans la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des CSM et des adipocytes médullaires. De même, les régulations génétiques et épigénétiques du remodelage osseux comme les mécanismes de dédifférenciation/trans-différenciation sont peu connus. Afin, de répondre à l'ensemble de ces questions, il est nécessaire d'obtenir des données de caractérisation des CSM telles qu'elles sont dans la MO de donneurs jeunes vs âgés et de modéliser le remodelage osseux à partir d'adipocytes médullaires à travers la description des mécanismes génétiques et épigénétiques de la dédifférenciation/trans-différenciation.
Le but de cette thèse est donc de caractériser toutes les cellules constituant la MOAT chez les humains âgés ou jeunes (pour comparaison) et de déterminer les mécanismes moléculaires de leur plasticité en se focalisant sur sa modélisation au niveau épigénétique.
Le vieillissement de la MO entraine de nombreux défauts aux niveaux du squelette (os plus fragiles), des articulations (rhumatismes, érosion du cartilage), de l'hématopoïèse (les cellules souches hématopoïétiques sont perturbées générant une hématopoïèse clonale et parfois des hémopathies malignes), de l'inflammation chronique (ou inflammaging). Ces défauts sont générés en partie par la perte de plasticité des cellules souches mésenchymateuses et trouver les mécanismes moléculaires de ces défauts peut permettre de limiter ces pathologies liées au vieillissement. Déterminer les mécanismes moléculaires du vieillissement des cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse humaine. Culture cellulaire en 2D et 3D.
scRNAseq, ATACseq
Cytométrie en flux
western blotting
QRT-PCR
Bio-informatique

Etudiant ayant des connaissances en biologie cellulaire (culture cellulaire) et moléculaire (RNA, Western blot) mais aussi au niveau bio-informatique, ATAC-seq, CHIP-seq, HiC, Python, R.