Thèse Etude du Rôle du Récepteur Purinergique P2y1 dans l'Homéostasie Vasculaire et la Réparation Endothéliale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Laurent MARTINEZ ORCID 0000000209853152 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-12-31T23:59:59 Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans le monde.L'endothélium situé à l'interface entre le sang et les vaisseaux, forme une barrière et contrôle l'apport en oxygène et nutriments aux tissus. Il régule le tonus vasculaire local et joue un rôle clé dans la protection vis-à-vis des processus pro-athérogènes, pro-thrombotiques, et du remodelage vasculaire.

Son dysfonctionnement est associé à la survenue de l'athérosclérose. L'érosion de la plaque en formation induit des complications de nature ischémique, liées à la formation de la thrombose et du remodelage vasculaire. Des lésions répétées de nature mécanique, hémodynamique et/ou immunologique de l'endothélium contribuent aux altérations morphologiques et fonctionnelles de l'arbre vasculaire et au vieillissement artériel. De même, un flux sanguin lent avec la mise en jeu de
faibles forces de cisaillement (shear stress) imitant un flux sanguin turbulent, favorise l'apoptose de cellules endothéliales et limite la capacité de l'endothélium à maintenir une monocouche cellulaire afin d'assurer localement l'homéostasie vasculaire.

La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la dysfonction endothéliale et la réparation de l'endothélium à la suite d'une lésion permet l'identification de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention et la prise en charge des maladies cardiovasculaires.

Le laboratoire étudie les mécanismes athéroprotecteurs et les récepteurs mis en jeu sur l'endothélium. Il a récemment identifié que l'apolipoprotéine A-I, circulante au sein des HDLs stimule la production de NO endothélial via l'activation d'un récepteur purinergique P2Y1 en aval de son site de liaison sur un récepteur à activité enzymatique, la F1-ATPase. Dans les mécanismes, la liaison de l'apolipoprotéine A-I à la F1-ATPase, induit l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP, et ce dernier, active le récepteur purinergique P2Y1 sur l'endothélium.

P2Y1 est un récepteur couplé à une protéine Gq. Il est sensible à l'ADP sécrété par les plaquettes activées lors de l'hémostase ou par des cellules endothéliales lysées ou en apoptose. Il est aussi sensible à l'ADP sécrété par les cellules endothéliales sous l'action répétée de la trainée visqueuse et répétée du sang (shear stress). Ce récepteur est exprimé sur d'autres types cellulaires. Sur le plan vasculaire, de précédents travaux ont montré un potentiel rôle athérogène avec un modèle murin transgénique (P2Y1 KO x APOE KO) sensible à l'athérogenèse. Néanmoins, il restait à éclaircir, le rôle du P2Y1 situé sur l'endothélium dans les mécanismes. D'autres travaux réalisés sur des anneaux aortiques murins, suggèrent que la présence du récepteur sur l'endothélium aurait un effet protecteur. En effet, il stimule la production de NO et induit une vasorelaxation artérielle. De plus, il stimule la migration des cellules endothéliales en culture et ce mécanisme, pourrait contribuer à la réparation d'un endothélium lésé in vivo et/ou la prévention d'une maladie cardiovasculaire.

L'objectif du projet de thèse, est d'étudier le rôle du récepteur P2Y1 d'expression endothéliale dans la réparation d'un endothélium après avoir subi une lésion localisée. Ces études seront réalisées sur un modèle murin génétiquement déficient pour le P2Y1 dans l'endothélium et impliqueront l'utilisation d'études d'immunohistologie. L'objectif est aussi d'étudier en parallèle la voie de signalisation impliquée, grâce à l'utilisation d'approches de biologie moléculaire, sur des cellules endothéliales en culture.
Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle du P2Y1 endothélial dans les mécanismes cellulaires et moléculaires de la protection endothéliale qui joue un rôle critique dans le développement de l'athérosclérose et d'autres pathologies artérielles comme la sténose carotidienne qui sont des causes d'accidents vasculaires ischémiques.
Notre programme de recherche vise à étudier à l'échelle de l'endothélium et de l'organisme, le rôle du récepteur P2Y1 dans la physiologie vasculaire. Les travaux ont pour but de caractériser de nouvelles cibles pour la prévention ou le traitement des pathologies cardiovasculaires.

.Culture cellulaire, biologie moléculaire, biochimie.
.Connaissance de la signalisation cellulaire et pharmacologie.
.Immunohistologie.