Thèse Rôle de la Protéine REST dans la Neuroprotection et la Régulation Épigénétique dans la Maladie d'Alzheimer Approche Cellulaire Moléculaire et Comportementale chez la Souris Tg2576 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCA - Centre de Recherches sur la Cognition Animale Direction de la thèse : Cédrick FLORIAN ORCID 0000000156347992 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Nous pensons que la dérégulation des modifications épigénétiques et de l'expression génique contribue au déclin cognitif lié à l'âge, tant chez l'animal que chez l'homme. Une attention particulière est accordée à la recherche fondamentale sur les mécanismes biologiques permettant de mieux comprendre les dysfonctionnements cérébraux et les troubles de la mémoire dans le vieillissement pathologique, comme dans la maladie d'Alzheimer (MA).
Notre projet vise à identifier les mécanismes épigénétiques susceptibles d'être altérés lors de l'apparition de la maladie. Nous testerons l'hypothèse selon laquelle ces dérives épigénétiques liées à l'âge sont associées à une dérégulation du complexe co-répresseur transcriptionnel REST (facteur de transcription silencieux de l'élément restrictif 1). À l'aide d'un modèle murin de la MA bien caractérisé par notre équipe de recherche, nous caractériserons tout d'abord le complexe co-répresseur transcriptionnel REST au cours de la progression de la maladie chez des souris Tg2576 mâles et femelles. Ensuite, nous éluciderons le rôle de REST et des co-répresseurs transcriptionnels associés dans le déclin de la mémoire chez ces souris. Enfin, nous déterminerons si un séjour temporaire dans un environnement enrichi et/ou l'activité physique restaure la fonction du complexe REST-corépresseur transcriptionnel et compense le déclin de la mémoire chez les souris Tg2576 femelles. L'identification des modifications épigénétiques et des mécanismes qui relient ces modifications à la régulation de l'expression génique au cours de la formation et du maintien de la mémoire fournira de nouvelles cibles pour le traitement des déficits cognitifs dans la MA.Traduit avec DeepL.com (version gratuite) La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de neurodégénérescence la plus fréquente et constitue un enjeu majeur, tant médical que sociétal, dans le contexte du vieillissement de la population. En France, environ 1 million de personnes vivent avec cette maladie, et 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.
Sur le plan physiopathologique, la MA se caractérise par deux altérations cérébrales majeures : les plaques amyloïdes, dépôts extracellulaires de -amyloïde (A) issus de la protéine précurseur APP, perturbant la communication neuronale, et les enchevêtrements neurofibrillaires formés par la protéine Tau hyperphosphorylée, responsables de la mort neuronale. A ces lésions s'ajoute une neuroinflammation chronique liée à l'activation de la microglie, qui contribue à la dégénérescence neuronale et au déclin cognitif [1]. Cette neuroinflammation module aussi les astrocytes et leur passage sous une forme réactive (Ferrari-Souza et al., 2025). Par ailleurs, une étude post mortem de patients atteint de la MA montre un changement du transcriptome des astrocytes dans plusieurs régions du cerveau [2].
Le remodelage de la chromatine a été identifié comme un mécanisme clé dans la MA. Ce remodelage régule l'expression des gènes essentiels à la plasticité neuronale et à la mémoire, et est altéré lors du vieillissement [3-5]. REST (restrictive element-1 silencing transcription factor) largement étudié dans le domaine du neurodéveloppement, émerge comme un régulateur central de ce remodelage chromatinien au cours du vieillissement. En complexe avec CoREST, Sin3A et HDAC1/2, REST réprime l'expression de gènes pro-apoptotiques et pro-inflammatoires, ainsi que de gènes impliqués dans la pathologie Alzheimer [6,7].
Chez l'humain, REST augmente avec l'âge dans les neurones du cortex préfrontal et l'hippocampe, mais sa diminution chez les patients atteints de MA est associée à une augmentation des gènes pro-apoptotiques et à des déficits cognitifs [8,9]. Des études expérimentales confirment ce rôle neuroprotecteur : l'invalidation de REST accroît la sensibilité aux oligomères A, la mort cellulaire (apoptose) et le stress oxydatif, tandis que sa surexpression réduit ces altérations et préserve la fonction cognitive. Des modèles murins de la MA, comme 3xTg et J20, montrent que REST augmente précocement puis diminue avec la progression de la pathologie, alors que sa perte exacerbe la neurodégénérescence et les déficits cognitifs [9].
Enfin, le modèle murin Tg2576, qui reproduit le versant amyloïde de la MA via l'expression de l'APP humaine mutée (K670N/M671L), présente une progression des troubles cognitifs dès 4,5 mois, suivie de dépôts amyloïdes importants dans le néocortex et l'hippocampe à partir de 10 mois [10]. Malgré les nombreuses données disponibles sur ce modèle, le rôle de REST n'y a pas encore été étudié.
Nos récentes expériences de spectrométrie de masse réalisée sur les hippocampes de souris ont montré un profil protéomique différent entre les Tg2576 et Ntg mâle et femelles âgées de 3 mois, c'est-à-dire avant l'apparition des symptômes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer. En effet de nombreuses protéines sont retrouvées en plus grande quantité chez les souris Tg2576 ce qui pourrait en partie être le résultat d'une perte de répression transcriptomique. Nous avons notamment identifié une augmentation de l'APP chez les femelles Tg2576 à 10 mois et une augmentation de la protéine H2AX, marqueur de cassures de l'ADN, chez les mâles Tg2576 dès 3 mois. Ces résultats suggèrent l'existence d'altérations précoces affectant à la fois les voies amyloïdes et de la stabilité génomique.
Le premier objectif de ce projet de thèse est d'approfondir la compréhension du rôle de la protéine REST dans la physiopathologie de la MA, en adoptant une approche intégrative reposant sur trois niveaux d'analyse complémentaires.
Dans un deuxième objectif, nous manipulerons expérimentalement l'expression de REST dans l'hippocampe de souris Tg2576 afin d'évaluer son rôle causal dans les troubles mnésiques associés à la maladie. Nous faisons l'hypothèse qu'une diminution de REST contribue aux déficits cognitifs observés, et qu'à l'inverse, sa surexpression pourrait exercer un effet neuroprotecteur.
Enfin, dans un troisième objectif , nous exploiterons les connaissances déjà acquises au sein de l'équipe, notamment en lien avec l'enrichissement environnemental et l'activité physique, afin d'explorer l'influence de l'exposome sur l'expression de REST et ses effets neuroprotecteurs dans un contexte pathologique.

- Connaissances préalables et intérêt confirmé pour la neurobiologie, notions de neurobiologie cellulaire et moléculaire
-Maitrise des techniques d'immunohistochimie, de la protéomique et de la transcriptomique conseillée
-Connaissance et/ou maitrise des techniques de la culture cellulaire (neurones) sera fortement apprécié