Thèse Rôle des Voies de Synthèse du Phosphatidylinositol-5-Phosphate Pi5p dans la Communication Inter-Organelle et le Remodelage Métabolique au Cours de l'Insuffisance Cardiaque H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Frederic BOAL ORCID 0000000176074573 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Le remodelage cardiaque est un élément clé de la progression de l'insuffisance cardiaque (IC), l'une des principales causes de mortalité et de morbidité dans le monde, dont la prévalence est en constante augmentation. Ce processus complexe et dynamique se caractérise par des altérations métaboliques du myocarde et un stress oxydant important, et aboutit à la perte de cardiomyocytes, cellules contractiles du muscle cardiaque, par apoptose ou nécrose. A l'heure actuelle les traitements de l'IC sont peu nombreux et la recherche de nouvelles cibles moléculaires est nécessaire pour proposer des thérapies innovantes.
Nous avons récemment identifié le phosphoinositide rare phosphatidylinositol-5-phosphate (PI5P) comme un régulateur central de la communication entre organelles et de l'adaptation métabolique du cardiomyocyte. De manière originale, nous avons montré que les différentes voies de synthèse du PI5P ont des effets opposés. L'une de ces voies favorise la dysfonction mitochondriale et les dérégulations métaboliques associées à l'IC, tandis que l'autre semble jouer un rôle protecteur. Ce projet de thèse vise à comprendre comment ces voies de synthèse contrôlent le dialogue entre les différentes organelles et le métabolisme du cardiomyocyte, et contribuent ainsi à la progression de l'IC. En combinant des modèles cellulaires et murins avancés (KO et transgéniques, cellules primaires et lignées en culture), des approches d'imagerie (immunofluorescence, immunohistochimie), de biologie moléculaire (RNAseq, qPCR) et de biochimie (western-blot, co-immunoprécipitation), ce projet permettra d'identifier les effecteurs moléculaires reliant le PI5P à la communication inter-organelle et au remodelage cardiaque, et de proposer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques contre l'insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque se caractérise par des altérations métaboliques qui, à terme, conduisent à une perte massive de cardiomyocytes par apoptose et/ou nécrose, ainsi qu'à une réponse inflammatoire et une fibrose myocardique. Nos travaux précédents ont permis de positionner le lipide rare PI5P comme un régulateur majeur de la communication entre les organelles et le métabolisme des cardiomyocytes, cellules contractiles du coeur. La synthèse du PI5P est un processus dynamique et complexe, faisant intervenir plusieurs enzymes (lipide phosphatases et kinases). Nos résultats indiquent que plusieurs voies de synthèse du PI5P ont des effets opposés, ce qui ouvre la voie à des études plus approfondies sur ces enzymes et les effecteurs impliqués dans ce contrôle. L'objectif du projet de thèse est de caractériser le rôle des différentes voies de biosynthèse du PI5P dans l'insuffisance cardiaque, en particulier dans la communication entre organelles et dans le contrôle du métabolisme du cardiomyocyte. Immunofluorescence et imagerie confocale (incluant de la haute-résolution), étude du métabolisme (Seahorse), western-blot, qPCR ; modèles cellules et animaux.

Le/la candidat(e) doit être titulaire d'un Master 2 ou équivalent en biologie cellulaire, moléculaire ou physiologie. Il/elle devra également posséder des compétences en culture cellulaire ainsi qu'en techniques de biochimie et/ou de biologie moléculaire (western-blot, immunofluorescence, qPCR). Le/la candidat(e) sera amené(e) à travailler sur des modèles de souris et à isoler des cellules primaires. Une expérience préalable de manipulation animale est souhaitée, mais non requise (la formation réglementaire sera validée au cours de la thèse).