Thèse Rôle des Composés Luminaux Néoformés Issus de la Consommation de Fodmaps sur la Santé de l'Axe Microbiote-Intestin-Cerveau H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut National Polytechnique de Toulouse École doctorale : SEVAB - Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingenieries Laboratoire de recherche : TOXALIM - Laboratoire de Toxicologie Alimentaire Direction de la thèse : Hélène EUTAMENE Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Le syndrome de l'intestin irritable (SII) est un trouble est un trouble chronique de l'interaction intestin cerveau ayant un impact significatif sur la qualité de vie des patients. Parmi les facteurs influençant les symptômes du SII, la nature de l'alimentation apparaît comme un facteur des plus déterminants. En effet, le SII, caractérisé principalement par des douleurs abdominales et des troubles du transit, est fortement modifié par le régime alimentaire. Parmi les facteurs alimentaires impliqués, les FODMAPs (Fermentable Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols), une famille de glucides fermentescibles, sont mal absorbés dans l'intestin grêle et métabolisés par le microbiote colique, entraînant une fermentation, la production de gaz et un effet osmotique provoquant une distension endoluminale à l'origine de symptômes digestifs.
Au-delà de ces effets bien décrits, des données récentes suggèrent que la fermentation bactérienne des FODMAPs pourrait également générer des métabolites réactifs et potentiellement toxiques, tels que des produits carbonylés comme le méthylglyoxal (MGO) impliqué dans des processus d'hypersensibilité viscérale et d'inflammation neurogène. Chez le rongeur, l'administration per os de MGO induit une augmentation de la sensibilité viscérale ainsi que des altérations du comportement. Par ailleurs, des régimes riches en sucres fermentescibles, notamment en fructose, sont également associés à des modifications du microbiote intestinal, et à l'apparition de troubles de type anxieux et ou dépressif.
Toutefois, le rôle du microbiote intestinal dans la production luminale de composés carbonylés comme le MGO en réponse à un régime riche en FODMAPs, ainsi que leur implication dans les altérations de la barrière intestinale et les dysfonctionnements cérébraux, restent largement inexplorés.
Ce projet de thèse vise à démontrer, dans un modèle murin soumis à un régime enrichi en FODMAPs, le rôle du microbiote intestinal dans la production de composés carbonylés et leur implication dans la rupture de la barrière intestinale, un mécanisme clé dans l'apparition de la douleur viscérale. Il s'attachera également à décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le MGO altère la physiologie intestinale et l'activité de réseaux neuronaux contrôlant les émotions.
Le syndrome de l'intestin irritable (SII) est un trouble chronique de l'axe intestin-cerveau qui a un impact significatif sur la qualité de vie des patients. Sa prévalence est estimée entre 5 et 10 % de la population mondiale. Parmi les facteurs influençant le SII, on retrouve les troubles de la santé cérébrale et l'alimentation. Le SII, caractérisé principalement par des douleurs abdominales et des troubles du transit, est fortement influencé par l'alimentation, bien que les mécanismes pathogéniques expliquant comment certains aliments induisent les symptômes du SII restent encore mal compris(1). Récemment, le SII et la malabsorption des glucides ont été identifiés comme deux diagnostics fréquemment associés chez ces patients(2).Ces glucides, appelés FODMAPs (oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides et polyols fermentescibles), sont mal absorbés dans l'intestin grêle et fermentés au niveau colique par les bactéries du microbiote, la production de gaz et un effet osmotique provoquant une distension endoluminale. Campbell et al. ont émis l'hypothèse que certains métabolites toxiques, tels que les alcools, les cétones et les aldéhydes (produits carbonylés) issus de la fermentation bactérienne des glucides non absorbés, sont responsables des effets observés dans des problèmes d'intolérances alimentaires(3). Dans cette lignée, le méthylglyoxal (MGO), un composé dicarbonylé réactif, augmente la sensibilité viscérale lorsqu'il est administré par lavement chez le rat et induit des comportements évocateurs de céphalées (4). Le MGO et d'autres aldéhydes contribuent également à la synthèse dagents de glycation avancée (AGEs). Dans une étude précédente, nous avons montré que l'administration orale de lactose ou de fructo-oligosaccharides chez la souris entraîne la production de métabolites carbonylés réactifs dans la lumière colique. La production de ces composés est responsable de l'augmentation d' AGEs qui en cascade entrainent une hypersensibilité viscérale, une inflammation de bas grade et une augmentation des mastocytes coliques via l'activation du récepteur spécifique des AGEs (RAGE) (Figure 1)(5,6).

Chez l'Homme comme chez l'animal, des altérations de la composition et/ou de la fonctionnalité du microbiote sont associées à des troubles de la santé mentale, tels que l'anxiété et la dépression(7). La prévalence de ces troubles de la santé mentale est plus élevée chez les patients atteints de SII(8). Des données issues de la littérature ainsi que de l'équipe NutriNeuro montrent que la consommation de fructose, un FODMAP connu pour aggraver les symptômes du SII(9), induit des troubles anxieux et de la mémoire (Figure 2A,B) en parallèle au développement d'une dysbiose (Figure 2C).

Dans l'ensemble, ces données suggèrent que la fermentation des FODMAPs dans le côlon altère la composition et/ou la fonctionnalité du microbiote intestinal, générant des métabolites toxiques qui pourraient être à l'origine du dysfonctionnement de l'axe intestin-cerveau observé chez les patients atteints de SII et de leurs symptômes associés. Cependant, le rôle des composés carbonylés issus de la fermentation intestinale des FODMAPs dans la physiopathologie du SII reste encore inexploré. Nous émettons l'hypothèse que la production de produits carbonylés comme le MGO joue un rôle central dans l'impact des FODMAPs sur la physiologie intestinale et la santé cérébrale.

Conference de Sophie yvon au GFNG : https://www.gfng.fr/wp-content/uploads/2025/09/Jeudi-26-juin-Session-14h30-YVON-Sophie-1.pdf
Les objectifs de cette étude sont : 1) de démontrer, dans un contexte d'alimentation riche en FODMAPs, le rôle du microbiote intestinal dans la synthèse de composés carbonylés luminaux tels que le methylglyoxal (MGO) dans le développement de la rupture de la barrière intestinale comme catalyseur des douleurs abdominales et 2) des dysfonctionnements de la santé mentale (troubles de type anxieux ou dépressifs) chez les rongeurs. Volet 1 et 2 : Rôle du microbiote intestinal dans la synthèse de produits carbonylés luminaux dans le développement de la rupture de la barrière intestinale comme catalyseur de la douleur viscérale, de l'anxiété et des déficits de mémoire chez la souris.
Sur la base de nos données antérieures montrant l'effet de différents FODMAPs administrés séparément (lactose ou oligofructose pour Toxalim et fructose pour Nutrineuro) sur le microbiote intestinal, la physiologie digestive et la santé cérébrale, nous avons défini un régime complexe enrichi de 3 FODMAPs les plus représentatifs de l'alimentation humaine, comprenant 3,5 % p/p de fructose, 3,5 % p/p de lactose et 3 % p/p d'oligofructose (régime sur mesure de Research Diets). L'objectif est de déterminer si l'exposition orale chronique à ce régime enrichi en FODMAPs induit des modifications du microbiote intestinal et sa fonctionnalité, des troubles de la physiologie digestive et de la santé cérébrale chez les souris femelles et mâles.
1. Sur la santé intestinale :
Des souris adultes mâles et femelles C57BL/6J recevront le régime complexe enrichi en FODMAPs pendant 8 semaines. Les effets sur l'intégrité de la barrière intestinale seront évalués à l'aide d'approches complémentaires incluant : 1) l'évaluation de la perméabilité intestinale, 2) les niveaux d'inflammation intestinale locale et systémique, 3) le co-métabolisme hôte-microbiote, et 4) la douleur viscérale.
La perméabilité intestinale sera mesurée in vivo à l'aide du FITC-Dextran (4 kDa) et par la mesure de la protéine de liaison au LPS (LBP) au niveau plasmatique. La neuro-inflammation de la muqueuse intestinale sera évaluée par dosage de cytokines par ELISA et le marquage de la GFAP des cellules gliales entériques. Au niveau colique les interactions neuro-immunitaires seront également caractérisées par : la quantification et la juxtaposition des mastocytes avec les fibres nerveuses PGP9.5 (Protein Gene Product 9.5) immunoréactives. La composition du microbiote intestinal sera analysée par séquençage du gène 16S rRNA. La production de métabolites carbonylés sera évaluée par la mesure des substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS) dans les eaux fécales. Cette approche sera complétée par une approche métabolomique semi-ciblée des composés carbonylés par aldéhydomique, permettant une caractérisation fine et spécifique des aldéhydes réactifs. Ces analyses seront réalisées par la plateforme AXIOM (INRAE). Enfin, la douleur viscérale sera mesurée par électromyographie en réponse à une distension colorectale. Ces deux dernières approches multi-omiques combinant les données métabolomiques et microbiologiques permettront d'explorer les interactions fonctionnelles entre microbiote et métabolites.
2. Sur la santé cérébrale :
Les effets du régime riche en FODMAPs sur la santé mentale seront évalués au moyen de tests comportementaux appropriés étudiant les comportements émotionnels tels que EPM en labyrinthe surélevé, champ ouvert, boîte claire/obscure, alimentation supprimée par la nouveauté, interaction sociale, test de nage forcée, test de suspension de la queue, chez des souris nourries avec le régime FODMAPs. Au terme de 8 ou 12 semaines de régime, les troubles cérébraux seront corrélés au niveau de neuroinflammation ainsi qu'à l'activité des réseaux cérébraux connus pour être affectés par des régimes déséquilibrés et impliqués dans le contrôle de l'humeur et de la mémoire (système dopaminergique de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et du noyau accumbens, et système sérotoninergique (5-HT) du noyau du raphé dorsal (DR)). La neuroinflammation sera étudiée à l'aide d'approches complémentaires : 1/ une immunohistochimie du marqueur myéloïde Iba1 sera réalisée pour analyser la morphologie et le nombre de la microglie ; 2/ L'expression des gènes homéostatiques et des cytokines de la microglie triée par cellules isolée de ces zones cérébrales sera mesurée par RT-qPCR. L'activité électrique des neurones 5-HT du noyau accumbens, de l'aire tegmentale ventrale (ATV) ou du raphé dorsal (RD) sera réalisée par électrophysiologie en patch-clamp à l'aide de souris transgéniques appropriées, nécessaires à la visualisation des neurones dopaminergiques de l'ATV ou 5-HT du RD.

Le candidat ou la candidate devra manifester un fort intérêt pour la physiopathologie intégrée, le microbiote intestinal et les neurosciences, ainsi que des connaissances solides dans ces domaines.
Une première expérience en expérimentation animale serait appréciée. Le projet impliquant des travaux in vivo, le ou la candidate devra être à l'aise avec la manipulation d'animaux et ne pas présenter d'appréhension à travailler sur des modèles précliniques.
De bonnes capacités rédactionnelles et de communication scientifique sont attendues, tant à l'écrit qu'à l'oral.
Le ou la candidate devra également faire preuve d'autonomie, de rigueur et d'un bon sens de l'organisation. Un esprit d'analyse et de synthèse, ainsi qu'une capacité à travailler en équipe dans un environnement interdisciplinaire, seront essentiels à la réussite du projet.