Thèse Effets Conjoints de Contaminants Alimentaires sur le Métabolisme Énergétique et Thyroïdien au Niveau Hépatique. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : SEVAB - Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingenieries Laboratoire de recherche : TOXALIM - Laboratoire de Toxicologie Alimentaire Direction de la thèse : Catherine VIGUIE ORCID 0000000233625125 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Ce projet de thèse s'inscrit dans le champ de la sécurité sanitaire des aliments et de l'eau, une problématique centrale en santé publique. Il aborde la contamination chimique des aliments, un défi complexe en raison de la multiplicité des sources de pollution, de la diversité des substances impliquées et des risques sanitaires associés (cancérogénèse, perturbations endocriniennes, reprotoxicité...). Le projet est centré sur l'étude des effets hépatiques de contaminants alimentaires (CA). Le foie est en effet non seulement un organe clé dans la détoxification et la bioactivation des (CA) mais encore un organe majeur dans la genèse de leurs effets systémiques via son implication dans le métabolisme hormonal et énergétique.
Les domaines de recherche couverts par ce projet incluent la physiologie endocrinienne et cellulaire, le métabolisme des xénobiotiques, ainsi que le métabolisme énergétique. L'objectif principal est de comprendre comment les CA (et leurs métabolites) impactent le métabolisme des hormones thyroïdiennes au niveau hépatique, et comment ces effets influencent le métabolisme hépatique, en particulier l'homéostasie énergétique et lipidique. Le projet se concentre sur des analogues du bisphénol A, notamment des bisphénols halogénés comme le TBBPA et le TCBPA, des composés prioritaires pour les agences sanitaires (ANSES, EFSA, ECHA) et actuellement évalués dans le cadre du projet européen PARC.
Contexte scientifique : le foie est le premier organe exposé aux CA ingérés et joue un rôle majeur dans leur métabolisation. Les CA, dits perturbateurs endocriniens et métaboliques, peuvent altérer les fonctions hépatiques, notamment celles liées au métabolisme hormonal et à l'équilibre énergétique. Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes, régulatrices majeures du métabolisme glucidique et lipidique, sont activement métabolisées par le foie vers des processus d'élimination mais également de bioactivation. Les bisphénols halogénés, de structure phénolique, pourraient également interférer avec les processus, de clairance des HT en raison de voies de conjugaison enzymatique communes.
La méthodologie repose sur des expériences in vitro utilisant des cellules HepaRG, un modèle cellulaire hépatique humain métaboliquement compétent. Les bisphénols halogénés, ciblés pour leurs effets connus sur le système thyroïdien, seront étudiés à travers plusieurs approches. Une première phase évaluera leur impact sur le métabolisme des hormones thyroïdiennes, en combinant des analyses pharmacocinétiques (mesure de la clairance de la T4) et mécanistiques (étude de l'expression et/ou de l'activité des enzymes impliquées). Une seconde phase explorera les perturbations du métabolisme énergétique et lipidique via des techniques globales (transcriptomique, métabolomique, lipidomique) et ciblées (marquage isotopique). Enfin, le projet examinera si les hormones thyroïdiennes peuvent restaurer un phénotype métabolique « normal » après exposition aux contaminants, en comparant les profils métaboliques de cellules contrôles, exposées aux contaminants, et traitées avec de la thyroxine.
Les retombées attendues de ce projet incluent une meilleure caractérisation des mécanismes par lesquels les contaminants perturbent le métabolisme hépatique et hormonal, l'identification de biomarqueurs pertinents pour l'évaluation des risques, et l'exploration de pistes thérapeutiques basées sur la modulation des hormones thyroïdiennes. Ces résultats contribueront à affiner les modèles prédictifs de toxicité et à éclairer les décisions réglementaires, en lien avec les évaluations en cours par les agences sanitaires et le projet PARC.
La sécurité sanitaire des aliments et de l'eau est une préoccupation majeure en termes de santé publique. Du fait de la circulation mésentérique et de l'existence d'un système porte hépatique, le foie est le premier organe massivement exposé aux contaminants absorbés par voie digestive, avant toute dilution préalable dans la circulation systémique. De nombreux contaminants et/ou leurs métabolites peuvent altérer les fonctions hépatiques notamment celles impliqués dans le métabolisme hormonal et dans l'homéostasie énergétique et lipidique. En retour, les modifications du métabolisme hormonal au niveau hépatique peuvent avoir des conséquences sur le foie lui-même et plus globalement sur l'équilibre endocrinien de l'organisme. L'intrication de ces différents mécanismes et leur incidence sur la santé sont encore mal comprises et soulèvent de nombreux questionnements scientifiques.
Les hormones thyroïdiennes (HT) sont des acteurs majeurs du métabolisme glucidique et lipidique au niveau du foie via entre autres des effets directs sur les cellules hépatiques [1]. Elles régulent notamment l'expression de facteurs de transcription modulateurs de l'expression de gènes clefs de la néoglucogénèse et des voies de glycolyse anaérobie. Elles interviennent dans les voies de signalisation impliquées dans le métabolisme des lipides (capture des acides gras, régulation de la lipogenèse de novo, métabolisme et la sécrétion des acides gras, -oxydation mitochondriale, etc ...). En retour, le foie métabolise de façon active les HT et notamment la thyroxine (T4). Localement, la transformation de T4 en T3 (triiodothyronine) bioactive par une enzyme spécifique, la désiodase de type 1 (DIO1) joue un rôle prépondérant dans la biodisponibilité locale de lhormone active. Quelques données obtenues in vivo suggèrent que certains CA, dont le bisphénol A, pourraient inhiber l'activité de la DIO1 [2], perturbant ainsi le catabolisme des hormones thyroidiennes au niveau local et leur disponibilité au niveau systémique. Par ailleurs, la conjugaison des hormones ou de leurs métabolites, par des enzymes de phase II ciblant des groupements phénoliques, constitue une voie majeure d'élimination de ces hormones. Or, de nombreux analogues du BPA, notamment halogénés tels que le TBBPA (tétrabromobisphenol A) et le TCBPA (tétrachlorobisphénol A), sont des composés phénoliques soumis aux mêmes processus de conjugaison et il est donc plausible que ces composés interfèrent dans le catabolisme des HT [3].
La fonction hépatique peut être directement impactée par ces CA, mais aussi être un acteur primordial de la genèse de leurs effets, notamment au niveau du système endocrinien, via un impact sur les fonctions métaboliques du foie (anabolisme/catabolisme des hormones, bioactivation hépatique des CA...). Lobjectif central de cette thèse est de générer les connaissances permettant de mieux cerner l'impact des CA sur le métabolisme hépatique avec comme objectif de pouvoir mieux prédire leur impact sur la santé humaine. Plus précisément, l'objectif sera d'évaluer conjointement l'impact de CA (et de leurs métabolites) sur le métabolisme hépatique énergétique et hormonal et de comprendre les intrications entre ces deux processus. Du point de vue endocrinien, une attention particulière sera portée au métabolisme des hormones thyroïdiennes (HT) du fait du rôle prépondérant de ces hormones dans l'homéostasie énergétique et de leur catabolisme hépatique important. Nous chercherons ainsi à évaluer 1) comment l'exposition aux CA affecte le métabolisme des hormones thyroïdiennes au niveau hépatique, et 2) comment ces effets impactent l'homéostasie énergétique et lipidique dans les hépatocytes. Le projet portera sur des analogues/substituts du bisphenol A, notamment des bisphénols halogénès, fortement soupçonnés d'être des perturbateurs endocriniens et d'exercer des effets néfastes sur le métabolisme. Pour ces raisons, ces composés sont priorisés par les agences d'évaluation du risque (ANSES, EFSA, ECHA) et en cours d'évaluation dans le projet européen PARC (projet Horizon Europe). Ce projet de thèse s'appuiera sur les données recueillies par l'équipe dans le cadre du projet PARC concernant les voies de métabolisation hépatique de ces substances. Ces données pourront être utiles pour déterminer si des interactions entre voie de métabolisation des hormones et voies de métabolisation des CA sont à redouter. L'ensemble du travail sera réalisé in vitro sur cellules HepaRG, une ligné cellulaire hépatique reconnue pour être métaboliquement compétente [4], et sera complété par l'utilisation de fractions sub-cellulaires hépatiques humaines (microsomes, cytosols, fractions S9) et de supersomes (fractions membranaires exprimant séparément chaque enzyme humaine d'intérêt). pour une analyse plus fine er résolutive des système impliqués.
Les dérivés halogénés du bisphénol A seront ciblés en première intention du fait de leurs interactions connues avec le système thyroïdien. Le travail s'appuiera pour cela sur des travaux de thèse en cours dans l'équipe ayant permis d'identifier les voies de métabolisation et les principaux métabolites de ces composés d'intérêt.
1- effets des xénobiotiques sur le métabolisme des hormone thyroïdiennes
- Approche pharmacocinétique : détermination de la clairance de la thyroxine par des cellules HepaRG exposées aux substances selon une approche dose réponse (détermination de la clairance à différentes concentrations)
- Approche mécanistique : étude des systèmes enzymatiques impliqués, évaluation de l'effet des xénobiotiques sur l'expression des enzymes (induction) par in cell western en ciblant les principales enzymes impliquées dans la métabolisation des HT ;
2-Effets des xénobiotiques sur le métabolisme énergétique hépatique : « phénotypage métabolique »
Des approches globales (transcriptomique, métabolomique et lipidomique) seront utilisées pour explorer les perturbations du métabolisme endogène énergétique et lipidique. Des approches plus ciblées, utilisant du marquage isotopique, seront également utilisées pour explorer plus spécifiquement certaines voies métaboliques (métabolisme du glucose, oxydation des acides gras par exemple). L'ensemble de ces données seront intégrées dans le contexte du réseau métabolique, afin de mieux comprendre comment celui-ci est modulé sous l'action conjointe des hormones thyroïdiennes et des CA.
3- Les HT permettent-elles de rétablir le phénotype métabolique des cellules exposées ?
L'utilisation d'un agoniste du récepteur des HT est un traitement privilégié des dysfonctionnements métaboliques associés à une stéatose hépatique. Il sera donc critique de déterminer si les HT sont également actives pour rétablir un phénotype métabolique « normal » lors de perturbation induite par un CA. Les profilages métaboliques seront réalisés sur des cellules contrôles et traitées avec les CA et en présence ou non de thyroxine.

-Qualification en biologie/physiologie cellulaire, biochimie, toxicologie
-Compétence en cultures cellulaires
-Connaissances de base en pharmacocinétique
-Motivation pour le travail en équipe et la démarche de recherche
-Connaissance en Informatique/Bureautique Excel -Word -Powerpoint- Zotero - GraphPad
-Une première expérience dans l'analyse de données omiques serait un plus (mais pas obligatoire)