Thèse Étude des Effets du Vieillissement sur la Réponse à la Chimiothérapie dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Direction de la thèse : Clément LARRUE ORCID 0000000158278433
Début de la thèse : 2026-09-01
Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes affectant majoritairement les sujets âgés, chez lesquels la réponse à la chimiothérapie intensive reste limitée et le risque de rechute élevé. Ce projet de thèse repose sur l'hypothèse que le vieillissement modifie la biologie des cellules souches leucémiques (LSC), contribuant ainsi à la résistance thérapeutique.
Des résultats préliminaires soutiennent cette hypothèse. Des analyses transcriptomiques issues de cohortes de patients montrent un enrichissement d'une signature de quiescence dans les LAM des sujets âgés. En parallèle, des analyses bioinformatiques et fonctionnelles ont révélé que des voies liées à l'autophagie, à la mitophagie et à la réponse au stress étaient affectées dans les cellules leucémiques issues de patients âgés.
Le projet de thèse visera à caractériser l'impact du vieillissement sur la réponse à la chimiothérapie dans les LAM. Le projet consistera tout d'abord à étudier l'effet de l'âge sur la sensibilité des cellules leucémiques à la chimiothérapie, en combinant des approches ex vivo sur cellules primaires humaines (cultures clonogéniques, co-cultures avec cellules stromales) et des modèles murins syngéniques (MLL-AF9) in vivo. Grâce à une collaboration avec l'IUCT-O, nous réaliserons une étude prospective chez des patients atteints de LAM afin d'analyser, par cytométrie en flux des paramètres liés à l'âge dans le but de les corréler à la réponse au traitement. Enfin, nous chercherons à identifier de nouvelles vulnérabilités des cellules leucémiques issues de patients âgés, dans le but de proposer à terme de nouvelles options thérapeutiques.
Les techniques suivantes seront utilisées au cours de la thèse :
-Cytométrie de flux
-Culture cellulaire (lignées cellulaires, cellules primaires, cellules stromales, cellules murines)
-Biochimie (western-blot, immunohistochimie)
-Expérimentation animale (greffes syngéniques et xénogreffes de cellules primaires dans des animaux immunodéficients)
-Informatique (analyse de données scRNAseq)

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies agressives touchant principalement les sujets âgés, et caractérisées par une faible réponse aux chimiothérapies et un risque élevé de rechute. Le vieillissement favoriserait la résistance thérapeutique, et des altérations des mécanismes de protéostasie, tels que l'autophagie et la mitophagie, pourraient jouer un rôle clé dans ce processus.

Etudier les effets du vieillissement dans la réponse à la chimiothérapie dans les leucémies aiguës myéloïdes. L'âge étant associé à un pronostic défavorable dans les LAM, le but de ce projet est de comprendre quels mécanismes moléculaires sont associés au vieillissement et à la résistance à la thérapie.

Le projet consistera tout d'abord à étudier l'effet de l'âge sur la sensibilité des cellules leucémiques à la chimiothérapie, en combinant des approches ex vivo sur cellules primaires humaines (cultures clonogéniques, co-cultures avec cellules stromales) et des modèles murins syngéniques (MLL-AF9) in vivo. Grâce à une collaboration avec l'IUCT-O, nous réaliserons une étude prospective chez des patients atteints de LAM afin d'analyser, par cytométrie en flux des paramètres liés à l'âge dans le but de les corréler à la réponse au traitement. Enfin, nous chercherons à identifier de nouvelles vulnérabilités des cellules leucémiques issues de patients âgés, dans le but de proposer à terme de nouvelles options thérapeutiques.

L'étudiante.e devra être titulaire d'un Master 2.
Connaissances:
-Culture cellulaire (cellules primaires et lignées cellulaires)
-Cytométrie de flux
-Biochimie
-Immunofluorescence
-Expérimentation animale
-Bonnes connaissances en informatique (Excel, Graphpad PRISM, Word)
-Bonnes Pratiques de Laboratoires
-Connaissance des règles d'hygiène et de sécurité