Thèse Identifier les Déterminants Protéiques de la Résistance à l'Artémisinine chez le Parasite Plasmodium Falciparum Agent du Paludisme pour Améliorer sa Détection en Zone d'Endémie H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : LCC - Laboratoire de Chimie de Coordination
Direction de la thèse : Lucie PALOQUE ORCID 0000000303593959
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59

La détection des agents pathogènes résistants aux médicaments est un élément essentiel des efforts visant à éradiquer les maladies infectieuses. La lutte contre le paludisme, causé par le parasite protozoaire Plasmodium falciparum, ne fait certainement pas exception. La résistance des parasites à l'artémisinine, pierre angulaire des traitements antipaludiques, constituera l'une des plus grandes menaces pour l'éradication du paludisme au cours des prochaines décennies. Sur le terrain, la surveillance de la résistance à l'artémisinine se limite aux échecs cliniques, aux approches basées sur la culture ou aux techniques moléculaires visant à identifier les mutations liées à la résistance (1). Cette stratégie ne permet pas de révéler l'ampleur réelle de la résistance à l'artémisinine en raison de ses caractéristiques génétiques qui ne sont pas encore pleinement comprises. Pas moins de 27 mutations dans 4 gènes différents ont déjà été associées à la résistance à l'artémisinine (2-4). Ces connaissances ont été acquises au cours de la dernière décennie, lors de l'émergence et la propagation de la résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est, où la prévalence du parasite et la diversité génétique sont faibles. La résistance à l'artémisinine apparaît et se propage désormais en Afrique, où l'on observe des profils génétiques parasitaires différents, des modes de transmission différents, des réponses immunitaires différentes chez les patients et une prévalence plus élevée (5-7). Cela conduit à une diversité génétique bien plus grande au sein de la population parasitaire, ce qui pourrait favoriser encore plus la sélection de nouvelles mutations de résistance à l'artémisinine. En effet, on observe en Afrique de plus en plus fréquemment des parasites résistants à l'artémisinine ne présentant aucune des mutations connues (8-13). Bien que de nombreuses mutations dans différents gènes puissent à elles seules entraîner une résistance à l'artémisinine, elles aboutissent toutes au même phénotype de résistance (14), ce qui suggère l'existence de caractéristiques communes entre les parasites qui permettraient une détection non génétique de la résistance à l'artémisinine. Le protéome du parasite est une source de marqueurs pour les tests de diagnostic rapide du paludisme et a récemment fait l'objet d'études en tant que source de marqueurs potentiels de la gravité de la maladie (15). Cependant, une telle approche n'a jamais été envisagée pour la détection de la résistance aux médicaments.
L'objectif de ce projet est d'étudier à la fois les protéomes/phosphoprotéomes intracellulaires et exportés des parasites P. falciparum résistants à l'artémisinine pour identifier des protéines associées à cette résistance. De tels candidats protéiques seront recherchés dans différentes collections parasitaires : dans des souches résistantes (que nous avons sélectionnées in vitro par pression médicamenteuse) ne présentant aucune mutation connue (16), dans des souches génétiquement modifiées présentant différentes mutations responsables de la résistance, mais partageant le même fond génétique afin d'éviter tout effet de confusion, et dans des isolats de terrain. En relevant ce défi, nous pourrons ouvrir la voie à la mise au point de tests rapides de dépistage de la résistance à l'artémisinine, afin d'améliorer la surveillance sur le terrain.

Le paludisme, causé par le parasite protozoaire Plasmodium falciparum, reste l'une des maladies infectieuses les plus mortelles au monde. L'efficacité des traitements antipaludiques utilisés massivement sur le terrain est menacé par les capacités de résistance du parasite. La détection de ces parasites résistants et la surveillance de leur prévalence en zone d'endémie est indispensable à la détermination des politiques de santé qui sont mise en oeuvre.

Culture parasitaire, édition de gènes, fractionnement cellulaire, protéomique, phosphoprotéomique, analyses de données

Nous recherchons un/une étudiante motivé(e) en biologie avec une expérience en parasitologie et une formation solide en culture cellulaire et pharmacologie. L'étudiant(e) devra notamment être capable d'acquérir une certaine autonomie, une réflexion scientifique (formuler des hypothèses, analyser et conclure sur les résultats obtenus), être organisé(e) notamment gérer plusieurs tâches en parallèle et participer aux tâches du laboratoire.